Эндоканнабиоидная система

Высокая гетерогенность психических расстройств приводит к проблемам и трудностям в их диагностике. Для развития индивидуального подхода в психиатрии одним из фундаментальных аспектов остается поиск биомаркеров заболеваний. Эндоканнабиноидная система (ECS) вызывает все больший интерес из-за ее участия во многих различных функциональных процессах в мозге, включая регуляцию эмоций, мотивации и когнитивных функций.

ВВЕДЕНИЕ

Психические расстройства являются одной из основных причин инвалидизацизации населения в мире (1). Согласно недавней оценке, на данные заболевания приходится 32,4% лет жизни, потерянных в связи с инвалидностью (YLD) и 13% лет жизни, скорректированных на инвалидность (DALY), что является ведущим уровнем заболеваемости в мире (2). Несмотря на это, все еще очень не хватает знаний об их нейробиологической основе, а клинически применимые биомаркеры все еще не найдены. В течение последних десятилетий в психиатрии прилагаются все большие усилия к поиску биомаркеров, которые могут помочь в диагностике и прогнозировании прогрессирования заболевания или реакции на лечение. Однако клинический биомаркер должен иметь проверенные, чувствительные, специфические, выполнимые и легко воспроизводимые характеристики, которые затрудняют его применение в этой области (3–5).

Компоненты эндоканнабиноидной системы (ЭКС) (рецепторы, лиганды, ферменты) вызывают особый интерес из-за их участия в качестве нейромодулятора во множестве функциональных механизмах ЦНС, включая эмоциональную регуляцию, мотивационное поведение, и когнитивную функцию (6, 7). Широкое распространение ЭКС в головном мозге вместе с эффектами, вытекающими из воздействия на настроение или процесс познания экзогенных каннабиноидных соединений, в основном содержащихся или полученных из растения Cannabis sativa, предполагает, что идентификация функциональной роли элементов ECS в развитии психических заболеваний могут стать прорывом в улучшении диагностики и лечения (8–11).

В этой обзорной статье суммируются результаты исследований, рассматривающие компоненты ECS в качестве биомаркеров, которые могут быть применимы не только для открытия новых терапевтических подходов, а так же с точки зрения диагностического и прогностического применения. С этой целью были собраны исследования на животных моделях и пациентах с акцентом на наиболее распространенных психических состояниях, включая тревожные расстройства (3,8%) (12), депрессивные расстройства (3,4%) (12), шизофрению (0,3%) (12). , биполярное расстройство (0,6%) (12), посттравматическое стрессовое расстройство (7,8%) (13), синдром дефицита внимания и гиперактивности (2,2%) (14) и расстройства пищевого поведения (0,2%) (12).

КРАТКИЙ ОБЗОР КОМПОНЕНТОВ ЭНДОКАННАБИНОИДНОЙ СИСТЕМЫ

ECS регулирует ряд физиологических функций и опосредует перекрестные связи между различными системами нейротрансмиттеров. (15, 16). ECS – это широко распространенная липидная сигнальная система, распределенная по всему организму, которая участвует во множестве внутриклеточных сигнальных путей (17, 18). Каннабиноидные рецепторы, эндогенные лиганды или эндоканнабиноиды (eCB), а также их синтезирующие и разлагающие ферменты являются основными компонентами ECS (Рисунок 1), присутствующими в центральной и периферической нервной системе (15, 19) и во многих других периферических тканях, регулирующих различные функции (20).

Рис. 1 CB1 / CB2, каннабиноидные рецепторы 1 и 2; 2-AG, 2-арахидоноилглицерин; FAAH, амидгидролаза жирных кислот; MAGL, моноацилглицерин липаза;

DAGL, EMT: эндоканнабиноидные мембранные переносчики;

NAT, N-ацилтрансфераза; NArPE, N-арахидоноилфосфатидилэтаноламин; NAPE-PLD, N-ацилфосфатидилэтаноламин специфическая фосфолипаза D; DAGL, диацилглицерин липаза.

Рецептор CB1 (CB1r) – это самый распространенный эндоканнабиноидный рецептор, связанный с G-белком, в головном мозге (21). Физиологическое действие эндоканнабиноидов в ЦНС в основном опосредуется активацией CB1r (22). Их экспрессия в ЦНС широко распространена и весьма неоднородна и играет важную роль в регулировании функций мозга и развитии патологических процессов (23-25). CB1r в изобилии присутствует в базальных ганглиях, мозжечке, в кортиколимбических областях, включая префронтальную кору, прилежащее ядро и гиппокамп (Hipp), а также в областях мозга, связанных со стрессовыми реакциями, таких как центральная миндалина и паравентрикулярном ядро гипоталамуса (21, 26, 27). Кроме того, CB1r также находится в терминалах периферических нейронов и глиальных клеток, в репродуктивной системе (в матке, яичнике, семенниках, простате), некоторых железистых системах (надпочечниках), жировой ткани, сердце, печени, легких, костный мозг, тимусе и сосудах (20, 26, 28–33).

Каннабиноидный рецептор CB2 (CB2r) изначально рассматривался как периферический каннабиноидный рецептор из-за его высокой экспрессии в селезенке крысы (34) и субпопуляции лейкоцитов у людей (32), участвующих в регуляции иммунной системы (35). Первые результаты выявили присутствие CB2r в ЦНС только при патологических состояниях, например в сенильных бляшках при болезни Альцгеймера (36), активированных микроглиальных клетках при рассеянном склерозе, спинном мозге при боковом амиотрофическом склерозе (37) и вблизи опухоли (38). Однако Ван Сикл и его коллеги обнаружили, что CB2r экспрессируется в нейронах ствола мозга мышей, крыс и хорьков в нормальных условиях (39). Это открытие стало толчком к увеличению интереса к исследованию роли CB2r в регуляции функций мозга. Различные исследования идентифицировали CB2r в нескольких областях мозга, включая лобную кору, полосатое тело, базальные ганглии, гиппоталамус и вентральную покрышку (40–44). Интересно, что в некоторых из этих областей мозга CB2r был обнаружен не только в микроглии (45), но и в нейронах (44, 46, 47).

Эндоканнабиноиды(eCB) это липидные мессенджеры, действующие по паракринному, аутокринному и, вероятно, эндокринному механизму, поскольку их липидная природа позволяет им диффундировать и пересекать мембраны (15, 17, 18, 48, 49). eCB являются агонистами CB1r и CB2r, которые не накапливаются в секреторных везикулах, а скорее синтезируются в тонических или фазовых (по требованию) режимах и высвобождаются во внеклеточное пространство после физиологических и патологических стимулов (50). Двумя основными eCB являются производные полиненасыщенных жирных кислот, N-арахидоноилэтаноламин (анандамид, AEA) (51) и 2-арахидоноилглицерин (2-AG), которые являются наиболее распространенными eCB в головном мозге (52)., Синтез AEA осуществляется N-ацилфосфатидилэтаноламин-специфической фосфолипазой D (NAPE-PLD), которая гидролизует N-арахидоноилфосфатидилэтаноламин, локализованный в клеточных мембранах (49, 53). Период полужизни AEA очень короткий из-за его быстрого поглощения высокоаффинным мембранным транспортером AEA, распределенным в нейронах и глии (54). AEA инактивируется амидгидролазой жирных кислот (FAAH), присутствующей во многих органах и в головном мозге в постсинаптической локализации (55, 56). FAAH – это фермент серин-гидролаза, связанный с внутриклеточными мембранами, который метаболизирует AEA в арахидоновую кислоту и этаноламин. 2-AG участвует в CB1r-зависимой ретроградной передаче сигналов и является промежуточным метаболитом для синтеза липидов, предоставляя арахидоновую кислоту для синтеза простагландинов (57). Деполяризация нейрональной мембраны или активация рецепторов, связанных с белком Gq (GPCR), запускает синтез 2-AG (49). Предшественники диацилглицерина получаются в результате гидролиза мембранного фосфатидилинозита фосфолипазой C, β или δ. Разложение этих предшественников диацилглицерин липазами (DAGL-α и DAGL-β) запускает синтез 2-AG (58, 59). Изоформа DAGLα синтезирует наибольшее количество 2-AG, тогда как DAGLβ синтезирует 2-AG только в определенных обстоятельствах (54). Моноацилглицеринлипаза (MAGL) – это серин-гидролазный фермент, который в основном обнаруживается в пресинаптических окончаниях, который расщепляет 2-AG на арахидоновую кислоту и глицерин (55, 60). Кроме того, домен 6 α / β-гидролазы (ABHD6) и домен 12 (ABHD12) разрушают 2-AG (49, 57).

ЭНДОКАННАБИНОИДЫ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ БИОМАРКЕРЫ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Тревожные расстройства

ECS играет важную роль в реакциях на стресс и тревогу у животных, что показано в многих исследования (61–64). Однако наших знаний о точных молекулярных механизмах передачи сигналов ECS у людей пока недостаточно, чтобы считать энжоканнабиноиды биомаркерами тревожных расстройств (65, 66).

Преклинические исследования

CB1r широко распространен в областях мозга, связанных с эмоциональной регуляцией и реакцией на стресс, таких как префронтальная кора, гиппоталамус , миндалевидном тело и гипофиз (19). Предыдущие фармакологические исследования оценивали эффекты различных каннабиноидных соединений после системного или внутримозгового введения у грызунов, подвергшихся воздействию нескольких моделей тревоги на животных (67, 68).Было открыто влияние CB1r на действие анксиолитических препаратов, особенно бензодиазепинов. Исследования продемонстрировали, что антагонист CB1r, AM251, полностью устраняет анксиолитические эффекты и значительно снижает амнестические и седативные эффекты, вызванные алпразоламом (69,70). С другой стороны, действие агонистов на CB1r увеличивает анксиолитическое действие диазепама (71-73).

Несмотря на то что накопленные данные указывают на то, что влияние на CB1r оказывают двунаправленное влияние на поведение, связанное с тревогой (72, 73. лежащие в основе механизмы, остаются плохо изученными. Среди доступных доказательств, касающихся этого аспекта, одно исследование показало, что CB1r в кортикальных глутаматергических нейронах опосредует анксиолитический эффект каннабиноидного агониста в низких дозах, тогда как анксиогенное действие более высоких доз связано с рецепторами CB1r и GABAB в ГАМКергических окончаниях (74 ). Растущее количество доказательств также предполагает, что анксиогенные эффекты от умеренных до высоких доз каннабиноидов, по-видимому, опосредуются взаимодействием между эндоканнабиноидной и эндованиллоидной системами, в частности, через активацию транзиторных рецепторных потенциальных катионных каналов подсемейства V члена 1 (TRPV1) ваниллоидных рецепторов (TRPV1) ( 75-77).

Лучшее понимание функциональных связей ECS с другими нейротрансмиттерами или нейрогормональными системами важно для осознания роли компонентов ECS как потенциальных биомаркеров в психиатрии. Согласно предыдущим исследованиям, CB1r расположен в голубом пятне и в ядре дорсального шва, и он регулирует высвобождение норадреналина (NA) и серотонина (5HT), соответственно, путем модуляции ГАМКергических и глутаматергических окончаний ( 78, 79). Кроме того, дофаминергическая и опиодергическая системы миндалевидного тела также могут участвовать в анксиолитических эффектах, вызванных активацией CB1r (80,81). Так же участие ECS в регуляции оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) после стрессового воздействия привлекает особое внимание исследователей в последние годы (82)

Генетические исследования выявили интересные результаты, касающиеся участия полиморфизмов или эпигенетических модификаций CNR1 в качестве биомаркеров предрасположенности / риска для развития тревожных расстройств. Lazary и cols. проанализировали взаимодействие промоторных областей переносчика серотонина (5HTT; SLC6A4) и CNR1 на тревожность. Конкретные комбинации промоторов CB1r и 5HTT были тесно связаны с высокими или низкими концентрациями синаптических 5HT, что могло привести к повышению уязвимости к развития тревожного расстройства (83).

Клинические исследования

В 1981 году Фабр и МакЛендон опубликовали первые доказательства анксиолитических свойств каннабиноидных соединений. В этом исследовании синтетический каннабиноид набилон вводили 25 пациентам, что привело к значительному уменьшению тревожности (84). В настоящее время накоплено множество данных о потреблении каннабиса и регуляции тревожного поведения (85), хотя лежащие в основе механизмы плохо изучены. Недавнее исследование обратилось к этой проблеме путем комбинирования фМРТ и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у 14 пациентов после пероральной дозы дельта-9-тетрагидроканнабинола (ТГК), когда они выполняли задачу по обработке страха. Результаты показали, что острые эффекты каннабиса на тревожность у мужчин опосредуются модуляцией функции миндалины с помощью ТГК, и степень этих эффектов связана с местной доступностью CB1r (86). С другой стороны, несколько клинических испытаний с использованием римонабанта для лечения ожирения показали психиатрические побочные эффекты, такие как повышенное тревожное поведение, депрессия или даже суицидальные тенденции (87). Несмотря на наличие важных сопутствующих факторов, которые, вероятно, не были должным образом приняты во внимание (например, сопутствующая психическая патология у пациентов с ожирением), римонабант был изъят с рынка, и энтузиазм по поводу его терапевтической полезности значительно снизился. Интересно, что в недавнем отчете было высказано предположение, что римонабант увеличивает тревожность только в анксиогенной ситуации (публичные выступления), без изменения исходного тревожного поведения (88).

Поскольку прямая фармакологическая модуляция CB1r дала некоторые неутешительные результаты, в последние годы большое внимание уделялось терапевтической роли функционального манипулирования эндогенными каннабиноидными лигандами путем ингибирования ферментов(FAAH и MAGL, соответственно) или блоком обратного захвата (89–93). Стрессовое воздействие, вызывающее тревожное поведение, снижает уровни AEA в головном мозге (94) за счет увеличения активности FAAH в миндалевидной теле (95) тогда как ингибирование FAAH или обратного захвата анандамида вызывает сильный анксиолитический эффект (96-104).

Депрессивные расстройства

Доклинические исследования

Мартин и Колз. использовали мышей CB1 – / -. Их результаты показали, что мыши с низкой плотностью CB1r были более уязвимы для CUS-индуцированных депрессивно-подобных реакций и продемонстрировали повышенную предрасположенность к развитию ангедонии (105). Несколько лет спустя было показано, что усиление отчаяния у таких мышей было связано со снижением уровня нейротрофического фактора мозга (BDNF) в гиппоталамусе.

Кроме того, недавно проведенное исследование обнаружило специфическую CB1r-опосредованную модуляцию глутаматергической передачи, которая формирует информационный поток от миндалевидного тела к прилежащему ядру В этом исследовании авторы рассматривают возможность использования снижения CB1r в прилежащем ядре в качестве биомаркера для диагностики РДР и указывают, что этот аспект необходимо дополнительно определить путем оценки уровней CB1r в NAc пациентов с БДР. (106).

Влияние на систему эндоканнабиноидов было постулировано как новая многообещающая фармакологическая стратегия в лечении расстройств, связанных со стрессом (например, тревожности или депрессии) (108). Соответственно, значительное снижение депрессивного поведения было обнаружено после введения ингибиторов FAAH и MAGL (107, 109 – 114).

Существуют исследования подтверждающие, что ингибиция FAAh и MAGL повышает эффективность действия СИОЗС.(115-121).

Помимо доклинических данных, подтверждающих роль ЭКС в депрессии, в настоящее время имеется доказательства, полученные из клинических исследований. Убедительные результаты были получены в результате исследования посмертных образцов тканей мозга или плазмы человека. Они показали, что экспрессия белка CB1r снижена в передней поясной коре головного мозга (ACC) пациентов с реккурентной депрессией (122).

В исследовании пациентов с реккурентной депрессией был обнаружен значительно более низкий уровень 2-AG в сыворотке крови по сравнению со здоровыми людьми, кроме того была обнаружена корреляция между уровнем 2-AG и продолжительностью депрессивного эпизода(123).

Было проанализировано влияние физических упражнений на уровни ЭКБ. Интенсивные упражнения у здоровых людей из контрольной группы вызывали значительное увеличение уровней AEA в сыворотке, что коррелировало с более высокими уровнями BDNF, тогда как концентрации 2-AG оставались неизмененными (124). Такие же результаты показало исследование влияния умеренной физической нагрузки на пациентов с реккурентной депрессией(125). Наконец, ЭСТ значительно повышает уровни AEA и 2-AG в спинномозговой жидкости (CSF) пациентов с большой депрессией.

Результаты исследования полимофризмов, связанного с ECS, актуальны из-за потенциальных диагностических и терапевтических возможностей. Что касается CNR1 и однонуклеотидного полиморфизма (SNP) rs1049353 (G1359A), которые могут вносить вклад в предрасположенность к расстройствам настроения (126), то аллель G был связан с высоким риском развития депрессивной симптоматикой (127) и повышенным риском устойчивости к антидепрессантам. у женщин с коморбидным тревожным расстройством (128). Однако он обеспечивает лучший ответ на циталопрам у мужчин с депрессией (129), тогда как аллель А снижает риск развития депрессии из-за физического насилия в детстве (130).

Другие важные полиморфизмы генов ECS связаны с FAAH и CB2r. Во-первых, варианты гена FAAH могут быть связаны с предрасположенностью к депрессиям (126). Фактически, генетически сниженная активность FAAH у носителей аллеля А полиморфизма FAAH rs324420 (C385A) представляет собой фактор риска развития тревоги и депрессии у пациентов, подвергшихся повторяющимся травмам в детстве. Интересно, что авторы отметили, что этот генотип может повлечь за собой фармакогенетические последствия, а именно неэффективность или выраженные побочные эффекты ингибиторов FAAH в этой субпопуляции (131)

Шизофрения

Широкий спектр психотических эффектов, вызванных потреблением каннабиса и приписываемых действию экзогенного каннабиноида THC дают основания предполагать о роли ЭКС в патогенезе шизофрении(132). Поэтому большой интерес представляет идентификация конкретных биомаркеров, связанных с функционированием ECS, для профилактических, диагностических или терапевтических целей.

Преклинические исследования

Доклинические исследования, посвященные роли ЭКС при шизофрении, основаны на оценке дефицита сенсомоторного гейтирования с помощью парадигмы предымпульсного торможения (ППТ) (133,134). Фактически, результаты исследований с использованием фармакологических подходов показали, что активация CB1r вызывает психотические эффекты, тогда как блокада CB1r вызывает противоположные действия. (135- 137).

Узнав, что модуляция CB1r вызывает сенсомоторные изменения, были использованы различные животные модели шизофрении, чтобы выяснить, может ли блокада CB1r быть использована для терапии Блокада рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) (NMDAr) была использована для моделирования симптомов шизофрении у грызунов (138). Интересно, что введение антагонистов ЭКС значительно устраняет вызванное фенциклидином нарушение ППТ аналогично клозапину (139), а также нарушения памяти и распознавания (140). Другой антагонист NMDAr, используемый для моделирования поведения, подобного шизофрении, – это MK-801. Введение антагониста CB1r обратило вызванные антагонистом NMDAr когнитивные нарушения и уменьшило каталепсию и прибавку в весе, вызванные клинически используемыми антипсихотическими препаратами (галоперидолом, оланзапином) (138-140)Следовательно, кажется, что блокада CB1r может иметь соответствующие терапевтические применения для лечения шизофрении.

Интересно, что опосредованная лентивирусами сверхэкспрессия CB1r в гиппокампе крыс вызвала значительные шизофренические, когнитивные и социальные (142).

Клинические исследования

На сегодняшний день были предприняты большие усилия для выяснения роли, которую CB1r играет в шизофрении. Накопленные клинические данные ясно показывают значительные изменения уровней экспрессии белка и гена CB1r, а также определенные корреляции полиморфизма CNR1, особенно в головном мозге, а также в клетках периферической крови больных шизофренией по сравнению со здоровыми контрольными субъектами.

В нескольких опубликованных исследованиях анализировались уровни экспрессии белка CB1r и гена в различных посмертных областях мозга больных шизофренией. Значительное увеличение плотности CB1r было найдено в дорсолатеральной префронтальной коре (DLPFC) (143–145) у пациентов с параноидальной шизофренией (144). Кроме того, более высокие уровни связывания CB1r были показаны в левой передней поясной коре (146) и в поверхностных слоях задней поясной извилины (PCC) (147-149) у больных шизофренией.

Помимо обширной литературы, оценивающей роль CB1r при шизофрении, были предприняты некоторые усилия, что бы определить могут ли эндоканнабиноиды и их ферменты служить биомаркерами. Leweke и cols сообщили о значительном повышении уровней AEA в спинномозговой жидкости больных шизофренией (300). У пациентов с параноидальной шизофренией, ранее не получавших антипсихотики, наблюдалось восьмикратное увеличение уровней AEA в спинномозговой жидкости, тогда как у пациентов, получавших типичные антипсихотики, изменений не наблюдалось. Более того, уровни AEA отрицательно коррелировали с психотическими симптомами у немедикаментозных больных острой шизофренией (150). Пока данных не хватает, чтобы однозначно говорить о эндоканнабиноидах, как о биомаркерах, но их достаточно, чтобы продолжать исследования в этом направлении.

Были изучены ферменты, разрушающие эндоканнабиноиды, но не было получено значимых ассоциаций (151, 152), хотя исследования FAAH и MAGL продолжаются.

Биполярное расстройство

Биполярное расстройство – эндогенное психическое расстройство, проявляющаяся в виде аффективных состояний(маниакальных, депрессивных и смешанных). Несмотря на существование достаточно эффективной терапии, существует большая группа пациентов, не поддающихся лечению, что требует разработки новых и препаратов и поиска новых мишеней терапии. В этом смысле тесное участие ECS в регуляции настроения предполагает его участие в BD (153).

Имеется ограниченная информация о влиянии ECS на патофизиологию BD. Таким образом, необходимы дополнительные доклинические и клинические исследования для дальнейшего изучения его роли в развитии этого нейропсихиатрического расстройства и его полезности в качестве терапевтической мишени для улучшения лечения BD.

Множественные исследования роли CB1r в патогенезе биполярного расстройства не нашли никакой корреляции.(154-156)

В связи с отсутствием таковой связи исследователи переключили свое внимание на исследовании CB2r. Полногеномное исследование, проведенное в популяции из британского биобанка, выявило ассоциацию локуса в CNR2 с тревожными психотическими переживаниями, что подтверждает общую генетическую предрасположенность к BD и другим нервно-психическим расстройствам (157).

Посттравматическое стрессовое расстройство

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) — тяжёлое психическое состояние, возникающее в результате единичного или повторяющихся событий, оказывающих сверхмощное негативное воздействие на психику индивида. Травматичность события тесно связана с ощущением собственной беспомощности из-за невозможности эффективно действовать в опасной ситуации.

Нейробиологические механизмы, лежащие в основе симптоматики, связанной с посттравматическим стрессовым расстройством, до конца не изучены, что является ограничивающим фактором для выявления новых терапевтических целей. В связи с этим была предложена релевантная связь между ECS и PTSD, дающая интересные результаты необходимые для потенциальной разработки новых фармакологических подходов., доклинические и клинические данные указывают на участи CB1r или FAAH в патогенезе посттравматического стрессового расстройства, что предполагает их потенциальную роль в качестве биомаркеров посттравматического стрессового расстройства (158, 159).

Доклинические исследования

Участие CB1r в ПТСР подтверждается наличием этого рецептора в областях мозга, регулирующих реакцию на стресс и результатами исследований изменений, наблюдаемые в различных моделях ПТСР на животных. При симуляции ПТСР у животных(мышей) были обнаружены обнаружены более высокие уровни мРНК CB1r в миндалине(160), а повышенная плотность CBR1 в миндалине и гиппоталамусе(161).

Введение агонистов CB1r привело к нормализации индуцированной шоком активации CB1r в области префронтальной коры и гиппокампе (161, 162). Кроме того введение агонистов в миндалевидное телов приводило к уменьшению страха и тревоги у грызунов (161, 164, 165). Введение антагонистов наооборот приводила к нарастанию тревожной симптоматики и замедлению ее угасания (162,163).

Ингибирование FAAH значительно облегчает CB1r-опосредованную передачу сигналов AEA и может вызывать более широкий спектр полезных биологических эффектов, чем те, которые вызываются прямой активацией CB1r. Введени ингибиторов приводило к значительному снижению страха и ускоряло угасание тревожной симптоматики у грызунов(164,166)

Клинические исследования

У людей в основном изучали возможную корреляцию между полиморфизмом CNR1 и симптомами ПТСР. Исследование показало, что полиморфизм rs1049353 усиливает выраженность страха у, но не симптомы дисфории у людей подвергшихся физическому насилию при посттравматическом стрессовом расстройстве (167). В другом исследовании, проведенном в европеоидной популяции были получены результаты что вариант C-A чаще встречается у пациентов с посттравматическим стрессовом расстройстве, а вариант C-G реже по сравнению с контрольной группой, не страдающей посттравматическим стрессовым расстройством (168).

Другое исследование выбранной группы пациентов, пострадавших от террористических атак Всемирного торгового центра в 2001 году показало, что у людей с ПТСР уровни 2-АГ были значительно снижены, а уровни АЕА не изменены (169). Такие же данные были получены в исследовании людей, участвовавших в военных конфликтах(170).

Низкий уровень FAAH и увеличение АЕА-индуцированной передачи сигнала коррелирует с низким баллом по стресс-реактивности (171-173).

Исследование Rabinak and cols. провели исследование фМРТ с участием здоровых добровольцев и пациентов, получавших острый пероральный прием дронабинола (синтетического ТГК) и участвовавших в имплозивной терапии. Дронабинол ускорил угасание и привыкание к стрессору, представив первое доказательство возможно использовании агонистов ЭКС в терапии пациентов с ПТСР (174, 175)

Некоторые клинические испытания с пациентами с посттравматическим стрессовым расстройством показали полезность дронабинола для снижения общей тяжести симптомов посттравматического стрессового расстройства, улучшения качества сна, уменьшения частоты ночных кошмаров и симптомов гипервозбуждения (176). Аналогичные результаты были получены с набилоном, поскольку его введение пациентам с посттравматическим стрессовым расстройством улучшило качество сна, уменьшив частоту и интенсивность ночных кошмаров (177, 178).

Синдром дефицита внимания и гиперактивности

СДВГ – это нервно-психическое расстройство, характеризующееся стойким паттерном невнимательности и / или гиперактивно-импульсивным поведением которое мешает или снижает качество социальной или профессиональной деятельности.

Доклинические исследования

В эксперименте, проведенном на крысах SHR (модель на животных, воспроизводящая некоторые признаки СДВГ), оценивали модулирующее влияние каннабиноидной системы на импульсивность, при введение агонистов выраженность импульсивного поведения снижалось, а при введении антагонистов соответсвенно повышалась. Кроме того, базальная экспрессия гена и белка CB1r в стволе мозга крыс SHR была значительно ниже по сравнению с контрольной группой (179-180).

Для лечения СДВГ в США часто назначают производные амфетамина и метилфенидата, исследования показали что введение агонистов CB1r повышает эффективность такой терапии, усиляя дофаминергическую передачу сигналов в мезолимбической системе (181).

Клинические исследования

Исследования генетических полиморфизмов у детей с СДВГ и их родителей показали значительную связь гаплотипа SNP (C-G) с СДВГ.(182,183)

Расстройства пищевого поведения

Наиболее распространенными расстройствами пищевого поведения являются нервная анорексия (НА) и нервная булимия (НБ)

ECS играет важную регулирующую роль в пищевом поведении и энергетическом балансе (183), что привлекло внимание к его взаимосвязи с расстройствами пищевого поведения.

Острое введение римонабанта(антагонист ЭКС) уменьшало потребление пищи и приводило к снижению массы тела. Однако длительное лечение привело к толерантности к гипофагическим эффектам блокады CB1r без изменений в приеме пищи, массе тела или экспрессии гена мРНК гипоталамуса (184).

Клинические исследования

Были проведены исследования, которые обнаружили снижение АЕА и плотности CB1r в гипофизе и гипоталамусе у пациентов с аноресксией (185).

Исследования на людях

Несмотря на некоторый прогресс в понимании механизмов, лежащих в основе расстройств пищевого поведения и регуляции массы тела, все еще недостаточно информации, чтобы предложить лечение, связанное с каннабиноидами, для пациентов с расстройствами пищевого поведения, что открывает простор для дальнейших исследований

ВЫВОДЫ

Основные выводы относительно терапевтического потенциала влияния на компоненты эндоканнабиноидной системы (ЭКС) фармакологическими и генетическими подходами при тревоге, депрессии, шизофрении и посттравматическом стрессовом расстройстве.

Тесное участие ECS в этиологии и невропатологии нервно-психических расстройств неоспоримо. Принимая во внимание острую необходимость выявления новых и более совершенных биомаркеров в психиатрии, данные, включенные в этот обзор, предоставляют обзор возможностей, которые предлагают каннабиноидные рецепторы эндогенные каннабиноидные лиганды или их метаболизирующие ферменты (в качестве потенциальных биомаркеров в клинических условиях. Большое количество фармакологических исследований различных каннабиноидных соединений, в основном проводимых на животных моделях, предоставило интересную и многообещающую информацию для разработки новых терапевтических стратегий, которые, отдельно или в сочетании с лекарствами, которые в настоящее время используются в психиатрии, могут улучшить эффективность и безопасность терапии психических расстройств.

Подробнее