Кибербуллинг – это умышленные и повторяющиеся действия, совершаемые отдельным лицом или группой лиц в течение определенного времени с намерением причинить кому-либо вред посредством цифровых информационно-коммуникационных технологий. В разных исследованиях оценки распространенности данного явления среди подростков варьируются от 1 до 65% для жертв, от 1,2 до 79,35% для обидчиков и от 0,5 до 72% для жертв и обидчиков.   Кибербуллинг может провоцировать: тревожность, депрессию, приводить к злоупотреблению психоактивными веществами, рискованному поведению и соматическим заболеваниям у детей и подростков. Данный феномен также связан с повышенным риском суицидального и самоповреждающего поведения. По данным John et al. (2018), подростки-жертвы чаще проявляют суицидальные мысли и поведение по сравнению с обидчиками. Кибербуллинг в сочетании с буллингом может оказывать независимое и кумулятивное влияние на суицидальное и самоповреждающее поведение.     Одним из способов снижения риска психических расстройств становится уменьшение распространенности кибербуллинга. Однако трудно полагать, что такое поведение можно полностью искоренить или хорошо контролировать. В этом контексте важно рассмотреть, какие факторы увеличивают и уменьшают риск суицидального поведения и самоповреждений. Данный систематический обзор посвящен исследованию факторов, влияющих на воздействие кибербуллинга на суицидальное поведение и самоповреждения.   Многие исследования продемонстрировали значительную связь между кибербуллингом и суицидальным поведением и самоповреждением среди детей и подростков. Однако лишь небольшая часть жертв и обидчиков кибербуллинга ведут себя подобным образом. Исследования выявили большое количество факторов, связанных с повышенным риском причинения вреда себе жертвами и организаторами кибербуллинга. Факторы риска, хорошо известные как ассоциированные с суицидальным поведением у молодежи, связаны и с риском суицидального и самоповреждающего поведения при кибербуллинге. К таковым относятся депрессия, злоупотребление психоактивными веществами, одиночество, негативные эмоции и стресс, проблемы сексуальной ориентации/гендерной идентичности и насильственное поведение. Данные результаты также согласуются с исследованиями буллинга, что подтверждает сходство между кибербуллингом и буллингом, несмотря на их существенные различия.   Наличие расстройств аутистического спектра, нарушения интеллекта и развития, ожирения и бронхиальной астмы являются более специфичными для кибербуллинга факторами риска. В некоторых исследованиях изучалось влияние характеристик кибербуллинга на суицидальное поведение и самоповреждения. Так, подростки, воспринимающие кибербуллинг как более тяжелый, в три раза чаще сообщали о суицидальных мыслях и попытках. Другие исследования показали, что высокая частота кибербуллинга ассоциируется с большим количеством суицидальных мыслей и самоповреждений.   Определенные индивидуальные характеристики также были исследованы как потенциальные факторы риска. Для жертв кибербуллинга принадлежность к сообществу ЛГБТ, а также наличие бронхиальной астмы и ожирения связано с повышенным риском самоповреждений, суицидальных мыслей, планирования и попыток по сравнению с не-жертвами. По данным одного из исследований, подростки, подвергающиеся кибербуллингу из-за расового/этнического происхождения, гендерной идентичности или сексуальной ориентации, в 6,85 раза чаще сообщают о суицидальных мыслях и в 7,85 раза чаще предпринимают попытки самоубийства по сравнению с подростками, не подвергавшимися преследованиям или подвергавшимися преследованиям без предубеждений. В будущих исследованиях требуется уточнить связано ли влияние гендерные проблемы или психические расстройства, с суицидальным мышлением или поведением посредством стигматизации со стороны сверстников. В отношении организаторов кибербуллинга существует необходимость дальнейшего изучения факторов риска, ранее обнаруженных у лиц, совершающих насильственные действия, например, личностных особенностей, нормативных убеждений в отношении агрессии [1].   Связь со взрослыми в школе, субъективное благополучие и удовлетворенность жизнью (семьей, одноклассниками или академическими результатами), здоровое питание, личностные навыки (эмоциональный интеллект и самоконтроль) были связаны с меньшим риском суицидального и самоповреждающего поведения после кибербуллинга. Более высокий самоконтроль является важным защитным фактором, поскольку кибербуллинг имеет специфические характеристики (анонимность, асинхронное общение и другие), которые могут привести к отсутствию самоконтроля. Другие исследования изучали влияние определенных характеристик семейных отношений. Было установлено, что более ограничительный стиль воспитания (родительский контроль и авторитетное воспитание), семейные ужины и родительская поддержка также модерируют связь между кибербуллингом, суицидальным поведением и самоповреждением.   Эти защитные факторы позволяют предложить стратегии профилактики для снижения воздействия кибербуллинга путем развития личных навыков, социальных связей в школе и предложения семейного вмешательства. Необходимы дополнительные исследования по изучению дифференцированного воздействия различных форм кибербуллинга и по оценке влияния программ развития личных навыков и чувства принадлежности на снижение суицидального поведения и самоповреждения в этой уязвимой группе населения.   Читать полный материал на портале для врачей Гедеон Рихтер   Автор перевода: Долина А. А.   Научная редактура: Касьянов Е. Д.   Источник: Dorol-Beauroy-Eustache O, Mishara BL. Systematic review of risk and protective factors for suicidal and self-harm behaviors among children and adolescents involved with cyberbullying. Prev Med. 2021 Nov;152(Pt 1):106684. doi: 10.1016/j.ypmed.2021.106684. Epub 2021 Sep 16. PMID: 34538376.

Исследования психофармакологического лечения социального тревожного расстройства (СТР) обычно исключают пациентов с такими коморбидными заболеваниями, как униполярная и биполярная депрессия, зависимость от алкоголя и психоактивных веществ, другие тревожные расстройства. При наличии любого из этих расстройств эффективность данного алгоритма снижается.     Обычно предполагается, что, поскольку СТР и униполярная депрессия отвечают на лечение антидепрессантами, можно ожидать хорошего ответа в тех случаях, когда они развиваются одновременно. Однако современные исследования свидетельствуют о том, что тяжелая депрессия, которая сопровождается тревожностью, плохо поддается лечению антидепрессантами. Следовательно, эффективность антидепрессантов при СТР с коморбидной депрессией может быть снижена.   Большинство экспертов согласны с тем, что при коморбидной биполярной депрессии I типа антидепрессанты неэффективны, а при некоторых обстоятельствах могут дестабилизировать состояние. Хотя коморбидная биполярная депрессия II типа может отвечать на антидепрессанты в краткосрочной перспективе, долгосрочный эффект такого лечения остается неисследованным. Таким образом, когда СТР сопутствует биполярной депрессии, врачам рекомендуется рассмотреть другие варианты лечения или сделать акцент на психотерапии.   У пациентов с СТР часто встречается коморбидное злоупотребление алкоголем и психоактивными веществами. Таким пациентам не рекомендуется назначать бензодиазепины. Этот класс препаратов не относится к вариантам первой линии из-за побочных эффектов. Если пациент в данный момент злоупотребляет алкоголем или наркотиками, прием этих веществ следует, по возможности, прекратить до начала лечения. Нужно помочь пациенту воздерживаться по крайней мере одну неделю до начала лечения СТР.  

Алгоритм лечения социального тревожного расстройства

 

(2) Пациент принимал СИОЗС?

 

• Препараты класса СИОЗС – лечение первой линии при СТР.
• В США для лечения СТР одобрены три препарата этого класса – пароксетин, сертралин и флувоксамин CR (форма с контролируемым высвобождением). Другие СИОЗС (например, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин) имеют разную доказательную базу, но, вероятно, тоже эффективны.
• Пароксетин – первый СИОЗС, одобренный в США для лечения СТР.
• Пароксетин обладает одним из лучших показателей эффекта среди антидепрессантов.
• Во время исследований, доказавших эффективность пароксетина, дозы обычно составляли от 50 до 60 мг/день после титрования. Если начальная доза 20 мг не приводит к улучшению после адекватного срока приема (8 недель), рекомендуется увеличение дозы до 40 мг и выше.
• Недостатком пароксетина является большое количество побочных эффектов по сравнению с другими СИОЗС: увеличение веса, запоры, седативные эффекты и сексуальные побочные эффекты.
• Короткий период полувыведения пароксетина может стать причиной синдрома отмены.
• Пароксетин – единственный СИОЗС, относящийся в США к препаратам тератогенного риска категории D (“Есть доказательства риска для плода, основанные на данных клинических исследований”).
• Сертралин показывает хорошую эффективность при средней дозе около 150 мг в день.
• Флувоксамин CR обычно применяют в средней дозе 200 мг/день после титрования.
• Врачам следует помнить об общем профиле побочных эффектов СИОЗС. 
• Пациентов часто беспокоят сексуальные эффекты (например, импотенция, задержка эякуляции, потеря либидо), которые могут не проходить со временем. 
• Лекарственные взаимодействия с цитохромом Р450 часто наблюдаются у пароксетина и флуоксетина, в меньшей степени у циталопрама и эсциталопрама. 
• Многих пациентов, принимающих СИОЗС, беспокоят бессонница и ночные кошмары, в связи с чем появляется необходимость в седативно-снотворных средствах. 
• Кровотечение в верхних отделах желудочно-кишечного тракта встречается в 9 раз чаще у пациентов, принимающих СИОЗС вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами. Однако этот риск снижается добавлением средств, регулирующих кислотность, таких как ингибитор протонной помпы.
• При длительном применении СИОЗС риск остеопороза и переломов увеличивается в 2 раза.
• СИОЗС могут усиливать прогрессирование катаракты у пожилых людей.
• У пациентов моложе 25 лет может усиливаться суицидальность.

  Из-за побочных эффектов рекомендуется проверять, связан ответ пациента с приемом СИОЗС или с неспецифическими аспектами лечения. Лучший способ разобраться в этом – отказаться от приема лекарства в то время, когда пациент чувствует себя достаточно хорошо, находится под наблюдением и может получать соответствующую поддержку.   Другие варианты, которые следует рассмотреть на данном этапе (и позже):  

• Если риск побочных эффектов СИОЗС, с точки зрения врача или пациента,  неприемлем, то есть несколько альтернативных вариантов лечения.
• Эффективность венлафаксина (СИОЗСиН) сравнима с эффективностью СИОЗС при использовании доз в диапазоне 75-225 мг/день. Кратковременные побочные эффекты венлафаксина, как правило, немного сильнее, чем у СИОЗС. В числе побочных эффектов тошнота, другие желудочно-кишечные симптомы и повышенное артериальное давление. Венлафаксин можно использовать как средство второй линии.
• Фенелзин (ИМАО) обладает превосходной эффективностью с наибольшей величиной эффекта среди всех антидепрессантов. Однако диетические требования и риск гипертонического криза не позволяют использовать этот вариант в лечении пациентов, которые плохо реагируют на более безопасные лекарства.
• Известны единичные исследования, в которых эффективность при лечении СТР показали миртазапин и клоназепам.
• Проблема с применением бензодиазепинов заключается в том, что они вызывают значительные когнитивные нарушения и дефицит работоспособности/координации, которые не наблюдаются при применении антидепрессантов. Кроме того, бензодиазепины не следует назначать пациентам, имеющим в анамнезе расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами или алкоголем. Бензодиазепины не приносят пользы при коморбидной депрессии, связанной с СТР.

 

(2a) Частичный ответ на лечение антидепрессантами

  При терапии антидепрессантами часто наблюдается частичное улучшение. Аугментация рекомендуется тогда, когда частичное улучшение вызвано приемом лекарств, а не психотерапией или неспецифическими аспектами лечения. Определиться с ответом на этот вопрос трудно, но он имеет решающее значение. В качестве общего принципа можно использовать такое правило – не назначать дополнительный препарат, если есть высокая вероятность того, что частичный ответ на первое лекарство является плацебо-реакцией. Аугментация увеличивает риски побочных эффектов и лекарственного взаимодействия, снижает приверженность из-за сложности режима и увеличивает расходы на лечение. Врачи должны оценить вероятность таких причин неполного ответа, как коморбидная патология, отсутствие приверженности и фармакокинетические/фармакогенетические особенности. В данном алгоритме  предпочтение отдается переходу на другой препарат, а не аугментации, особенно в начале психофармакологического лечения.  

(2b) Аугментация

 

• Клоназепам (до 2,3 мг/день) может быть рекомендован как наиболее подходящее средство для аугментации, за исключением следующих групп пациентов: женщины с детородным потенциалом, пациенты, у кого в течение последних 3 месяцев наблюдались психозы, биполярное расстройство, ОКР, суицидальность, злоупотребление психоактивными веществами, симптомы алкогольной или наркотической зависимости в течение последних 6 месяцев, а также пациенты, проходящие психотерапию (таким был один из критериев исключения из исследования, показавшего эффективность аугментации клоназепамом).   
• Одна из возможных стратегий аугментации, которая является достаточно безопасной и экономически необременительной, это добавление буспирона к СИОЗС. Однако буспирон не продемонстрировал эффективности в качестве монотерапии, и доказательная база для его применения в качестве аугментации весьма ограничена.
• Аугментацию с помощью психотерапии всегда можно считать подходящим вариантом, но ее условия и сроки в данном алгоритме не рассматриваются.

 

(3) Пациент принимал второй СИОЗС или венлафаксин? Клоназепам или ИМАО?

 

• Если пациент не дает ответа на антидепрессант, можно перейти на другой антидепрессант или препарат другого класса. Способ такого перехода систематически не изучался. К сожалению, данных собрано мало, и алгоритм, начиная с пункта (3), основывается не на доказательствах, а на общих принципах консервативной практики, учитывающей безопасность и рентабельность.
• Рекомендуется рассмотреть вопросы эффективности и безопасности, представленные в пункте (2), и выбрать тот вариант, который кажется наиболее приемлемым для конкретного пациента.
• В качестве СИОЗС на втором этапе лечения может быть рекомендован эсциталопрам (20 мг/день).

 

(4) Пробовали третье лекарство: другой СИОЗС, венлафаксин, нефазодон, клоназепам или ИМАО?

  На данном этапе впервые как вариант для выбора включен нефазодон. Из-за риска токсичности для печени это средство не следует применять, если не было испробовано по крайней мере два других антидепрессанта.  

(5) Ранее неиспробованные или экспериментальные варианты

  Возможные варианты из числа экспериментальных методов лечения (перечислены в алфавитном порядке):  

• Габапентин (в дозах 600-3600 мг/день);
• Кветиапин (монотерапия в дозах до 400 мг/день), препарат со значительными метаболическими побочными эффектами, способный, как и другие антипсихотики, увеличивать риск внезапной сердечной смерти;
• Прегабалин (600 мг/день);
• Рисперидон (1 мг в качестве аугментации СИОЗС);
• Тиагабин.

 

---

Материал подготовлен при поддержке Клиники неотложной психиатрии sch.clinic в Москве (режим работы: круглосуточно) +7 (495) 741-94-64

  Автор перевода: Филиппов Д. С.   Научная редактура: Касьянов Е. Д.   Источник: David N. Osser and Lance R. Dunlop “The Psychopharmacology Algorithm Project at the Harvard South Shore Program: An Update on Generalized Social Anxiety Disorder” in Osser, D. (2020). Psychopharmacology algorithms: Clinical guidance from the psychopharmacology algorithm project at the Harvard South Shore psychiatry residency program. Wolters Kluwer Healt

Данный алгоритм предназначен для лечения Генерализованного тревожного расстройства (ГТР), диагностированного в соответствии с критериями DSM-5. Основная проблема пациентов с ГТР – хроническое чрезмерное беспокойство, проявляющееся в разных обстоятельствах. Если тревожность ограничивается беспокойством, связанным с другим психическим расстройством (например, беспокойство по поводу негативной оценки при социальном тревожном расстройстве), диагноз ГТР не подходит.    

Примите во внимание коморбидные состояния

  Сопутствующие факторы нужно оценивать перед началом лечения и каждый раз перед переходом на следующий этап лечения.   Нарушения сна  

• Некоторые типы лечения могут привести к ухудшению сна или бессоннице (например, СИОЗС и СИОЗСиН).
• Препараты с более выраженными седативными свойствами (например, гидроксизин и прегабалин) могут действовать лучше, чем СИОЗС и СИОЗСиН.
• Агонисты ГАМК могут вызвать эффект рикошета на следующую ночь после отмены.

  Пожилой возраст  

• Все типы лечения ГТР в пожилом возрасте связаны с повышенными рисками.
• Назначьте сертралин или эсциталопрам, но помните о рисках нарушения походки, желудочно-кишечного кровотечения, потери костной массы и гипонатриемии.
• Венлафаксин эффективен, но может повышать риск проблем с артериальным давлением.
• Прегабалин эффективен, но рекомендуется соблюдать осторожность при сонливости и головокружении; возможны падения и переломы.
• Бензодиазепины не рекомендованы. Бензодиазепины могут быть причиной падений, снижения дыхательной активности, расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, а также производить усиленный седативный эффект.
• У кветиапина есть метаболические риски, а также риск удлинения интервала QTc.

  Нейропатическая боль  

• Прегабалин предпочтительнее СИОЗС.

  Детородный период и беременность  

• Не назначайте бензодиазепины.
• Пароксетин и флуоксетин связаны с повышенным риском аномалий развития плода. 
• СИОЗС и СИОЗСиН связаны с риском пренатальных и постнатальных осложнений.

  Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ  

• У 15 % пациентов с ГТР есть коморбидные расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ.
• Не назначайте бензодиазепины и прегабалин.

  Депрессия  

• ГТР и депрессия могут развиваться одновременно.
• Тяжелая депрессия с коморбидной тревожностью отвечает на антидепрессанты хуже, чем депрессия без тревожности.
• Используйте СИОЗС (препараты второй линии – СИОЗСиН), которые лечат одновременно депрессию и тревожность. При необходимости назначьте дополнительное лечение ГТР.

  Биполярная депрессия  

• При биполярной депрессии ГТР встречается чаще, чем при униполярной депрессии.
• Антидепрессанты, включая СИОЗС, обычно не рекомендуются, особенно при быстрой смене фаз в рамках смешанного эпизода – эффективность сомнительна, а риск смены фаз значителен.
• Для лечения депрессии рекомендуются литий, ламотриджин, луразидон.
• Для лечения ГТР рекомендуются прегабалин, гидроксизин, бензодиазепины.

  Биполярная мания  

• У пациентов с манией и ГТР ответ на литий и антиконвульсанты может быть ослаблен.
• Не назначайте антидепрессанты.
• Кветиапин – подходящий препарат в такой ситуации.
• Вальпроевая кислота лучше лития при лечении мужчин с манией и ГТР, но не у женщин с детородным потенциалом по причине тератогенности.

  ПТСР  

• Эффективность празозина нельзя считать однозначно доказанной, но он по-прежнему остается препаратом первой линии для тех пациентов с ПТСР, кто страдает от ночных кошмаров.

 

Алгоритм лечения генерализованного тревожного расстройства

(скачать в pdf  и любоваться)  

Пациент принимал СИОЗС?

 

• СИОЗС – препараты первой линии для лечения неосложненных случаев ГТР, правда, с некоторыми оговорками. Врач и пациент должны принимать во внимание профили побочных эффектов конкретного препарата.
• Рекомендуемые СИОЗС: эсциталопрам, пароксетин, сертралин.
• Не назначайте циталопрам, в особенности пожилым пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, учитывая его способность увеличивать интервал QTc в дозах > 40 мг в день. Максимальная доза циталопрама для пожилых людей составляет 20 мг в день.

  Пароксетин  

• Из трех рекомендуемых СИОЗС наибольшее количество побочных эффектов производит пароксетин. Его антигистаминное действие, вероятно, является причиной того, что он с большей вероятностью, по сравнению с другими СИОЗС, способствует увеличению веса, запорам и производит седативный эффект (хотя он может производить активирующее действие и с такой же вероятностью ухудшать сон, как и другие препараты этой группы).
• Увеличение веса при применении эсциталопрама может быть таким же значительным, как и при применении пароксетина.
• При приеме пароксетина может проявиться большинство известных побочных эффектов сексуального характера.
• С пароксетином связан синдром отмены из-за его короткого периода полувыведения.
• Пароксетин – единственный СИОЗС, относящийся в США к препаратам тератогенного риска категории D (“Есть доказательства риска для плода, основанные на данных клинических исследований”).

  СИОЗС  

• Пароксетин эффективен в суточных дозах 20 мг или 40 мг.
• Эсциталопрам эффективен в суточной дозе 10 мг.
• Сертралин эффективен в суточных дозах 50-200 мг.
• Срок, необходимый для адекватного курса СИОЗС при ГТР, варьируется в зависимости от конкретного человека.
• Исследования с применением эсциталопрама показали, что если ответ наблюдается в течение 2 недель (улучшение на 20 % по шкале оценки тревожности Гамильтона, HAM-A), то прогноз ремиссии хороший. Если в течение 2 недель нет ответа, начальную дозу следует увеличить. Если в течение 4 недель нет ответа, вероятно, ответа можно не ждать. Если пациент показывает хорошую приверженность лечению и нет оснований подозревать сверхбыстрый метаболизм лекарства, то разумно считать такую длительность курса адекватной.
• При назначении СИОЗС врачам настоятельно рекомендуется обращать внимание на типичные побочные эффекты. Сексуальные побочные эффекты беспокоят многих пациентов, их трудно обсуждать, и они обычно не проходят со временем. 
• Одновременный прием СИОЗС и НПВП повышает риск кровотечений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Этот риск снижается, если пациент принимает средства, контролирующие кислотность, такие как ингибитор протонной помпы. Даже кратковременное применение СИОЗС (7-28 дней) увеличивает вероятность кровотечения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта.
• При длительном применении СИОЗС увеличивается риск остеопороза и переломов.
• У пациентов моложе 25 лет может усиливаться суицидальность.
• Из-за побочных эффектов и высокой частоты плацебо-ответа в исследованиях ГТР, рекомендуется проверять, связан ответ пациента с приемом СИОЗС или с неспецифическими аспектами лечения (например, реакция на плацебо). Лучший способ разобраться в этом – отказаться от приема лекарства в то время, когда пациент чувствует себя достаточно хорошо, находится под наблюдением и может получать соответствующую поддержку.
• Если польза от приема лекарства очевидна, рекомендуется поддерживающее лечение в течение года.

 

(3а) Другие варианты

 

• Если риск побочных эффектов СИОЗС, с точки зрения врача или пациента,  неприемлем, то есть несколько альтернативных вариантов лечения.
• Эффективность венлафаксина и дулоксетина при лечении ГТР близка к эффективности СИОЗС. Но из-за побочных эффектов венлафаксин отодвигается, в лучшем случае, на второй план. У него те же побочные эффекты сексуального характера, что и у СИОЗС. Кроме того, венлафаксин вызывает дозозависимую гипертензию, требующую клинического мониторинга, и вызывает проблемы с потоотделением.

  Дулоксетин  

• У дулоксетина, напротив, частота сексуальных побочных эффектов значительно ниже, чем у пароксетина. Влияние дулоксетина на артериальное давление сравнимо с эффектом СИОЗС. Поэтому дулоксетин можно считать препаратом первой линии. Имеет смысл отслеживать функции печени из-за риска патологий печени. Пациентам с печеночной недостаточностью дулоксетин противопоказан. К другим потенциальным проблемам, связанным с приемом дулоксетина, относится повышенное потоотделение и задержка мочи.
• Дулоксетин эффективен в суточных дозах 60-120 мг.
• Раньше других симптомов ГТР на лечение дулоксетином отвечают тревожное настроение и мышечное напряжение, а позже всех – бессонница, желудочно-кишечные и вегетативные симптомы (все, что относится к профилю побочных эффектов СИОЗСиН).
•  Наиболее частые побочные эффекты дулоксетина – тошнота, головокружение, сухость во рту, усталость, сонливость и запор.
• Несмотря на активный маркетинг, утверждающий обратное, обезболивающие эффекты дулоксетина у пациентов с депрессией не обладают клинической значимостью.

  Буспирон  

• Буспирон эффективен в суточной дозе 30 мг.
• Преимущества буспирона по сравнению с бензодиазепинами – отсутствие возможности злоупотребления и хороший профиль побочных эффектов.
• Буспирон обладает незначительной токсичностью при передозировке, не вызывает нарушений когнитивных или психомоторных функций и не производит сексуальных побочных эффектов.
• Эффективность буспирона как препарата для лечения ГТР не превышает эффективность венлафаксина.
• Несмотря на хороший профиль побочных эффектов, буспирон не может считаться препаратом первой линии. Тем не менее, если врачам важны побочные действия, они могут рассмотреть возможность его применения.

  Гидроксизин  

• Гидроксизин – это антигистаминный препарат с умеренным эффектом блокирования 5-HT2 рецепторов. Низкий потенциал злоупотребления, седативные свойства, отсутствие побочных эффектов сексуального характера и доказанная эффективность в суточной дозе 50 мг делают его возможной альтернативой СИОЗС. 
• Врачи скептически относятся к этому препарату, и к тому же известно, что он не приносит никакой пользы при таких расстройствах, как депрессия или других тревожных состояниях, которые часто сопутствуют ГТР. Тем не менее, гидроксизин обычно используется pro re nata в стационаре из-за быстрого наступления седативного эффекта (15-30 минут), периода полувыведения в три часа и продолжительности эффекта, длящегося 4-6 часов, без риска зависимости.
• Амбулаторным пациентам гидроксизин назначают в дозах от 37,5 мг до 75 мг. 
• Кокрановский обзор 2010 г., сравнивавший гидроксизин с другими анксиолитическими средствами, такими как бензодиазепины и буспирон, показал, что гидроксизин эквивалентен по переносимости и эффективности.
• В связи с риском удлинения интервала QTc и пируэтной тахикардии суточная доза не должна превышать 100 мг (50 мг у пожилых пациентов).

  Прегабалин  

• Прегабалин, по сравнению с СИОЗС, начинает действовать быстрее и более полезен для сна.
• В отличие от антидепрессантов, эффективность прегабалина при ГТР зависит от дозы – более эффективны дозы выше 300 мг/сут.
• В США препарат не одобрен для лечения ГТР. Документы, объясняющие доводы регулятора, не были обнародованы производителем лекарства. Можно предположить, что величина эффекта, хотя и была статистически значимой, была оценена как слишком небольшая, чтобы считать ее клинически значимой.
• При лечении пожилых пациентов следует быть осторожным, поскольку наиболее распространенные побочные эффекты прегабалина включают сонливость и головокружение, из-за чего возможны падения.
• Одна из возможных причин отказа от применения прегабалина – стоимость препарата. В таких случаях на данном этапе алгоритма и далее можно использовать  габапентин вместо прегабалина. Эта замена обоснована лишь теоретически, поскольку действие габапентина при ГТР не исследовалось. Некоторые показания габапентина совпадают с показаниями прегабалина (нейропатическая боль и судороги), и его часто используют оффлейбл в качестве анксиолитика.
• В США прегабалин является контролируемым веществом, включенным в Cписок V (“самый низкий потенциал злоупотребления; применяется в медицине; злоупотребление препаратом может привести к легкой психической или физической зависимости”).
• В России прегабалин аналогично внесен в Список сильнодействующих веществ для целей статьи 234 УК РФ.
• Габапентин не является “контролируемым” (США) или “сильнодействующим” (Россия) веществом.

  Бупропион  

• Бупропион – антидепрессант, который врачи, как правило, не назначают пациентам с тревожными расстройствами. Учитывая доказательную базу, собранную в пользу применения бупропиона для лечения депрессии и благоприятный профиль побочных эффектов, этот препарат можно рекомендовать как средство первой линии при ГТР.
• Преимущества бупропиона уравновешиваются риском судорог, возникающим при использовании бупропиона длительного действия. Бупропион противопоказан пациентам с судорогами и расстройствами пищевого поведения в анамнезе.

  (3b) Варианты аугментации  

• Частичный ответ при ГТР встречается чаще, чем ремиссия.
• Аугментация рекомендуется тогда, когда частичное улучшение вызвано приемом лекарств, а не психотерапией или неспецифическими аспектами лечения. Определиться с ответом на этот вопрос трудно, но он имеет решающее значение. В качестве общего принципа можно использовать такое правило – не назначать дополнительный препарат, если есть высокая вероятность того, что частичный ответ на первое лекарство является плацебо-реакцией. Ненужная полипрагмазия увеличивает риски побочных эффектов и опасных лекарственных взаимодействий, снижает приверженность из-за сложности режима лечения и увеличивает затраты. Врачи должны оценить вероятность таких причин неполного ответа как коморбидная патология, отсутствие приверженности и фармакокинетические/фармакогенетические особенности.
• Рекомендации относительно того, какой препарат подходит для аугментации, можно дать лишь на основе слабой и неоднозначной доказательной базы.
• Есть небольшое количество исследований, говорящих об эффективности кветиапина, рисперидона и оланзапина. Учитывая высокий риск метаболических побочных эффектов, негативное влияние на инсулинорезистентность и увеличение веса при приеме оланзапина и кветиапина, эти антипсихотики второго поколения не рекомендованы в качестве аугментации на раннем этапе лечения.
• Эффективность буспирона при ГТР без депрессии сомнительна, поэтому этот препарат не рекомендуется в качестве основного варианта аугментации.
• Представляется разумным выбрать один из трех вариантов: гидроксизин, прегабалин, бензодиазепин. Гидроксизин и бензодиазепины, в отличие от прегабалина, не исследовались в качестве аугментации при лечении ГТР. Данные об эффективности аугментации бензодиазепинами при социальной тревожности косвенно поддерживают их использование в качестве аугментации при ГТР.

 

Пациент проходил второй курс СИОЗС или принимал дулоксетин?

 

• Если лечение СИОЗС не дало ответа (или частичный ответ был обусловлен эффектом плацебо или неспецифическими эффектами других методов лечения),  нужно переходить к второму этапу психофармакологического лечения ГТР.
• Если нет сомнений в приверженности пациента лечению, рассмотрены фармакокинетические/фармакогенетические влияния на биодоступность дозы, диагноз подтвержден, то представляется разумным назначить другой СИОЗС или дулоксетин. Поскольку СИОЗС не идентичны по своим спектрам рецепторной активности, возможно, что другой препарат будет иметь лучший набор эффектов.

 

(4a) Другие варианты лечения

 

• Можно рассмотреть четыре альтернативы, предложенные в узле (3a): буспирон, гидроксизин, прегабалин и бупропион.
• К этому списку могут быть добавлены другие препараты с достаточной доказательной базой, не включенные в число альтернативных препаратов первой линии из-за определенных проблем, связанных с их применением: бензодиазепины, венлафаксин, агомелатин, кава.
• Некоторые другие лекарства, включая атипичные антипсихотики и трициклические антидепрессанты, имеют доказательства эффективности, но из-за их побочных эффектов отложены до следующего этапа лечения.

  Бензодиазепины  

• Бензодиазепины эффективны при ГТР и, пожалуй, являются самыми назначаемыми анксиолитическими средствами. Преимущество, которое ценят пациенты, – быстрый эффект, проявляющийся вскоре после начала лечения. Однако у бензодиазепинов есть много недостатков.
• Если лечение длится нескольких месяцев, примерно у 40 % пациентов развиваются толерантность и зависимость. По этой причине их нельзя назначать пациентам с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ в анамнезе.
• Бензодиазепины ассоциируются с усиленной седацией, ухудшением памяти, нарушением психомоторной координации, приводящей к дорожно-транспортным происшествиям, и возобновлением тревожности после отмены.
• Бензодиазепины длительного действия, такие как клоназепам, могут смягчить тревожность в начале лечения СИОЗС.
• Бензодиазепины улучшают как соматические, так и психические симптомы, причем соматические симптомы представляют собой более подходящую цель для терапии бензодиазепинами.
• На данном этапе лечения бензодиазепины рекомендованы в первую очередь пациентам, у которых в анамнезе нет каких-либо расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ. Их можно комбинировать с СИОЗС на ранней стадии лечения (например, первые 4-8 недель), ожидая, пока СИОЗС подействует, а затем уменьшить дозу и прекратить прием.

  Венлафаксин  

• Венлафаксин XR (пролонгированного высвобождения) – альтернатива для нового СИОЗС на втором этапе лечения, хотя, как отмечалось выше, дулоксетин был бы лучшим выбором в классе СИОЗСиН, если его не использовали в качестве начального лечения в пункте (3).
• Эффективность венлафаксина XR не уступает СИОЗС.

  Агомелатин  

• Агомелатин – антидепрессант, блокирующий рецепторы серотонина 2С и стимулирующий рецепторы мелатонина. Эффективность агомелатина при лечении депрессии уступает СИОЗС. Однако есть доказательства того, что при бессоннице он может действовать лучше СИОЗС или СИОЗСиН.
• Агомелатин можно рассматривать как альтернативу СИОЗС или СИОЗСиН для пациентов, страдающих бессонницей и желающих избежать побочных эффектов сексуального характера.

  Препараты на растительной основе, такие как кава (перец опьяняющий) и родиола розовая, в небольших исследованиях показывали эффективность при лечении ГТР.  

Пациент принимал СИОЗСиН?

  Если пациент прошел два курса лечения из числа рекомендованных методов лечения первой и второй линии в пунктах (3) и (4), и не принимал СИОЗСиН, на следующем этапе можно назначить СИОЗСиН или препараты, перечисленные в пункте (4a).  

(5a) Другие варианты лечения 

  На данном этапе лечения можно рассмотреть новый класс препаратов – антипсихотики второго поколения.   Кветиапин   В качестве монотерапии ГТР лучше всего изучен кветиапин. Как отмечалось выше, увеличение веса, инсулинорезистентность и другие метаболические побочные эффекты, а также увеличение интервала QTc – все это указывает на то, что кветиапин не должен быть ранним выбором при лечении ГТР. Ни американские, ни европейские регуляторы не одобрили кветиапин как средство для лечения ГТР. Однако кветиапин эффективен, и может рассматриваться как вариант на данном этапе алгоритма.   Рисперидон   Рисперидон эффективен как добавление к СИОЗС при лечении ГТР. Он не изучался в качестве монотерапии, но на данном этапе лечения его можно использовать как антипсихотик второй линии. У рисперидона умеренные метаболические побочные эффекты и значительные проблемы с повышением уровня пролактина, в то время как зипрасидон может повышать интервал QTc.   ТЦА   Из всех ТЦА имипрамин является единственным препаратом, который с доказанной эффективностью снижает тревожность. Учитывая множество побочных эффектов ТЦА, включая антихолинергические эффекты (например, задержка мочи), последствия блокады альфа-адренергических рецепторов (например, постуральная гипотензия), судороги, нарушение проводимости сердца, другие кардиологические проблемы и риск летального исхода при передозировке, ТЦА по-прежнему не рекомендуются даже в этом узле алгоритма. Если другие альтернативные варианты еще не были опробованы, то рекомендуется сначала попробовать их.   Среди антипсихотиков первого поколения трифлуоперазин был признан эффективным при “тревожном неврозе” десятилетия назад. Отсутствие исследований с более современными определениями ГТР в сочетании с риском поздней дискинезии не позволяет рассматривать антипсихотики первого поколения даже на данном этапе алгоритма.  

Дополнение к (3b). СИОЗСиН дал частичный ответ

 

• К списку вариантов для аугментации после этапа (5) можно добавить антипсихотик второго поколения. Кветиапин, несмотря на побочные действия, может быть приемлемым вариантом.
• Небольшие исследования показали эффективность аугментации с помощью рисперидона, арипипразола, оланзапина.
• Если пациенту назначен антипсихотик второго поколения, следует контролировать индекс массы тела, показатели глюкозы натощак, гликированного гемоглобина и триглицеридов.
• Последний вариант лечения пациентов мужского пола с ГТР – вальпроевая кислота, эффективность которой продемонстрирована в одном небольшом РКИ.

 

---

Материал подготовлен при поддержке Клиники неотложной психиатрии sch.clinic в Москве (режим работы: круглосуточно) +7 (495) 741-94-64

  Автор перевода: Филиппов Д. С.   Научная редактура: Касьянов Е. Д.   Источник: Harmony Raylen Abejuela and David N. Osser “The Psychopharmacology Algorithm Project at the Harvard South Shore Program: An Algorithm for Generalized Anxiety Disorder” in Osser, D. (2020). Psychopharmacology algorithms: Clinical guidance from the psychopharmacology algorithm project at the Harvard South Shore psychiatry residency program. Wolters Kluwer Health.

Целью данного проекта было обеспечить последовательный и подкрепленный фактическими данными подход к фармакотерапии посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). Было обнаружено, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и норадренална (СИОЗСН) не так эффективны, как считалось ранее. Более того, в последнее время возросла осведомленность о долгосрочных побочных эффектах антидепрессантов. Новые данные свидетельствуют о том, что устранение фрагментированного сна и ночных кошмаров может улучшить симптомы, которые часто наблюдаются при ПТСР. На этом начальном этапе особое внимание уделяется празозину и тразодону; если симптомы ПТСР сохраняются, можно попробовать антидепрессант. При психозе, связанном с ПТСР, может быть добавлен антипсихотик. В резистентных случаях можно последовательно применять два или три антидепрессанта. После этого или при частичном улучшении и остаточной симптоматике можно попробовать аугментацию; наилучшими вариантами являются антипсихотики, клонидин, топирамат и ламотриджин.

Алгоритм лечения посттравматического стрессового расстройства
(скачать в pdf и любоваться)

После подтверждения диагноза уточните наличие сопутствующих факторов:

Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ

У пациентов с ПТСР очень часто встречается коморбидное злоупотребление психоактивными веществами. Перед началом лечения следует выяснить не употребляет ли пациент психоактивные вещества.
У пациентов с ПТСР повышен риск злоупотребления рецептурными препаратами. Не назначайте бензодиазепины.
Данный алгоритм не относится к пациентам, которые активно употребляют психоактивные вещества. В идеале пациент должен сохранять трезвость в течение как минимум недели до начала лечения.

Биполярное расстройство

У пациентов с биполярным расстройством риск ПТСР повышен приблизительно в 2 раза.
СИОЗС и другие антидепрессанты могут дестабилизировать состояние пациента.
Лечите ночные кошмары и пробуждения празозином. По возможности, воздерживайтесь от назначения антидепрессантов.

Психоз

Психотические симптомы у пациентов с ПТСР могут быть частью ПТСР или свидетельствовать о наличии коморбидного психотического расстройства.
Пропустите пункт (2). Если имеет место быть первичный психоз, лечите сначала его, используя антипсихотик.

Депрессия

Депрессия в анамнезе увеличивает риск развития ПТСР, а ПТСР повышает риск депрессии. Эта связь может быть объяснена нарушением регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.
Ответ на антидепрессанты может быть ослаблен у пациентов с ПТСР и сопутствующей депрессией.
Дети/подростки с ПТСР демонстрируют большую вариабельность в реакции на антидепрессанты, чем те, у кого диагностирована только депрессия.
Психотическую депрессию лечите антидепрессантом и антипсихотиком.

Диссоциация

Диссоциация ассоциирована с более травматичными событиями и более тяжелым ПТСР.
При диссоциации ответ на фармакотерапию менее предсказуем.
В качестве первой линии лечения диссоциативных симптомов ПТСР может быть рекомендована психотерапия.

Тревожность

Многие пациенты с ПТСР жалуются на тревожность. Врачи могут диагностировать коморбидное тревожное расстройство, например, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство или паническое расстройство. Рекомендуется назначение препаратов с доказанной эффективностью действующих при лечении этих расстройств.
Часто более подробное обследование показывает, что тревожность на самом деле является следствием ПТСР. Триггерами для симптомов тревожности могут быть события, которые похожи на травматические переживания пациента или напоминают о них.
Часто встречаются пациенты с ПТСР, которые принимают бензодиазепины, гидроксизин, габапентин и буспирон, которые были назначены для лечения тревожности. Но если симптомы вызваны ПТСР, эти препараты оказываются бесполезными: ни у одного из них нет доказательной базы, подтверждающей эффективность при ПТСР.

Беременность

Физиологические изменения во время беременности (например, снижение связывания препарата с белками, усиление метаболизма в печени и почечного клиренса, задержка опорожнения желудка) могут влиять на уровень препарата в крови.
Следует избегать лекарств с тератогенным риском в течение первого триместра, особенно с 3 по 9 неделю.
Пароксетин – единственный СИОЗС, относящийся в США к препаратам тератогенного риска категории D (“Есть доказательства риска для плода, основанные на данных клинических исследований”). Не назначайте пароксетин.
Вальпроевая кислота обладает выраженными тератогенными эффектами. Не назначайте вальпроевую кислоту.

Курение

Есть данные о том, что бупропион помогает бросить курить пациентам с ПТСР.

(2) Есть нарушения сна?

Все больше доказательств указывает на то, что нарушение сна является основным симптомом ПТСР и главным источником дистресса и дисфункций у пациентов с ПТСР. Поэтому проблемы со сном должны оцениваться в самом начале лечения и повторно после каждого этапа лечения.

У многих пациентов проблемы со сном могут ухудшить основные дневные симптомы ПТСР (чрезмерная психофизиологическая активация, избегание, повторное переживание травматических событий). Еще один аргумент в пользу того, чтобы в первую очередь заниматься проблемами со сном, – это доступность празозина, препарата, нацеленного на нарушения сна у пациентов с ПТСР и действующего лучше, чем лекарства, которые считаются эффективными для общего профиля симптомов при ПТСР (СИОЗС и СИОЗСиН).

Нарушения сна при ПТСР:

чрезмерная психофизиологическая активация, связанная с трудностями с засыпанием и поддержанием сна;
ночные кошмары, связанные с травмой;
пробуждения без воспоминаний о кошмаре;
увеличенный латентный период сна.

Считается, что в основе проблем с засыпанием и поддержанием сна при ПТСР лежит повышенная норадренергическая активность. СИОЗС иногда могут ухудшать эти симптомы.

Нарушения сна при ПТСР могут быть связаны с апноэ, синдромом беспокойных ног, периодическими движениями конечностей во время сна, проблемами с гигиеной сна, никотиновой абстиненцией и медицинскими проблемами, связанными с фрагментацией сна (например, боль и никтурия).

Кофеин, который часто используется для борьбы с симптомами недосыпания, вторичными по отношению к ПТСР и другим причинам бессонницы, иногда становится основным фактором бессонницы.

(2a) У пациента ночные кошмары

Празозин:

При ночных кошмарах в качестве медикаментозного лечения первой линии рекомендуется празозин, блокатор альфа1-адренорецепторов, назначаемый для лечения гипертонии и симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Доказана эффективность празозина в отношении ночных кошмаров, связанных с травмой, общего качества сна и, в некоторой степени, общих симптомов ПТСР у пациентов с военной и гражданской травмой.
Риск артериальной гипотензии из-за приема празозина сводится к минимуму путем медленного увеличения дозы в течение нескольких недель.
Имеющиеся в настоящее время доказательства эффективности празозина ограничены. Тем не менее, празозин может быть рекомендован в качестве средства первой линии при ночных кошмарах и связанных с ними нарушениях сна.
Нужно учитывать важность нарушений сна при ПТСР и центральную роль, которую проблемы со сном могут играть при этом расстройстве. К этому можно добавить медицинские риски, связанные с проблемами со сном. Наконец, приемлемый профиль побочных эффектов празозина делает его более привлекательным средством по сравнению с СИОЗС.
Празозин рекомендован не только пациентам с ночными кошмарами, но и пациентам с бессонницей, пробуждениями без воспоминаний о кошмаре, ужасами во время сна.
Празозин часто применяется в сниженных дозах, что приводит к отрицательному результату. Рекомендуется использовать дозировку, которая применялась во время проведения крупнейшего исследования празозина, показавшего положительный результат (Raskind MA, Peterson K, Williams T, et al. A trial of prazosin for combat trauma PTSD with nightmares in active-duty soldiers returned from Iraq and Afghanistan. Am J Psychiatry 2013;170:1003–10).
Протокол дозирования сложен. Для эффективного ведения пациента и устранения побочных эффектов требуется время и серия амбулаторных посещений. Если пациент уже принимает одно или несколько гипотензивных средств, то добавление празозина может вызвать головокружение или снижение артериального давления. Рекомендуется обсудить терапию с врачом, назначающим антигипертензивный препарат.

Протокол дозирования для мужчин

прием лекарства перед сном:
1 мг x 2 ночи

2 мг x 5 ночей

4 мг x 7 ночей

6 мг x 7 ночей

10 мг x 7 ночей

15 мг x 7 ночей

максимум 20 мг перед сном
дневная доза (около 10 утра, чтобы избежать совмещения с действием ночной дозы; используйте мобильный телефон для настройки напоминания):
Неделя 2: 1 мг

Недели 3-4: 2 мг

Недели 5-6: 5 мг

Протокол дозирования для женщин

Женщины нуждаются в более низких дозах по причинам, которые не были полностью объяснены авторами исследования.

прием лекарства перед сном:
1 мг x 2 ночи

2 мг x 12 ночей

4 мг x 7 ночей

6 мг x 7 ночей

максимум 10 мг перед сном
дневная доза:
Недели 2-3: 1 мг

Недели 4-5: 2 мг

Возможно, потребуется замедлить или изменить повышение дозы в зависимости от побочных эффектов.
Не следует назначать этот протокол и ожидать, что пациент будет точно следовать ему без дополнительных консультаций. Рекомендуется встречаться с пациентом каждую неделю или две.
Чтобы получить максимальную отдачу от празозина, очень важно начать терапию с обсуждения ожиданий. Человек, которому каждую ночь снятся кошмары и который спит по 3 часа за ночь, не перейдет к отсутствию кошмаров и 7-8 часам спокойного, восстанавливающего силы сна через неделю или две. Процесс будет постепенным и может занять недели или месяцы по мере медленного повышения дозы и в зависимости от переносимости.
У некоторых пациентов ночные кошмары усиливаются после первых нескольких доз, хотя это может быть связано со случайно появляющимися травматическими триггерами, а не с эффектом лекарства. Пациента нужно подготовить к этому и настоятельно рекомендовать продолжать лечение и (при хорошей переносимости) перейти на более высокие дозы, после чего обычно эта проблема исчезает.
Первым признаком реального улучшения может быть то, что ночные кошмары станут менее тяжелыми или сократится время, необходимое для того, чтобы оправиться после них и вернуться ко сну. Далее частота ночных кошмаров должна уменьшиться, хотя тревожные пробуждения без воспоминаний о кошмарах могут продолжаться даже тогда, когда пациенты забудут о ночных кошмарах. Дозу празозина по-прежнему следует увеличивать, как указано в протоколе, пытаясь достичь полного отсутствия кошмаров, тревожных пробуждений, а также увеличения общего времени сна.
Некоторым пациентам может потребоваться доза выше, чем указано в протоколе. В научной литературе встречаются сообщения о случаях, когда пациентам безопасно повышали дозу до 30 и даже 45 мг.
Другие блокаторы альфа1-адренорецепторов, такие как доксазозин и теразозин, могут производить похожее действие на симптомы ПТСР. Хотя эти препараты, по-видимому, не проникают через гематоэнцефалический барьер, исследователи предполагают, что снижение периферической адренергической активности, включая тахикардию, может ослаблять психофизиологическое возбуждение.
Если сон улучшился до приемлемого уровня, пациент может продолжать принимать празозин.

Тразодон:

Если празозин не устраняет бессонницу или устраняет ночные кошмары, но не устраняет проблемы с засыпанием, тогда можно назначить тразодон в низких дозах. Его можно добавлять или полностью переходить на него, в зависимости от того, как оценивается эффект празозина.
Седативный антидепрессант тразодон показал эффективность при нарушениях сна у пациентов с ПТСР. К побочным действиям относится чрезмерная седация, головокружение, ортостатическая гипотензия, обморок, приапизм у мужчин. Чаще встречается умеренная стимуляция эрекции; до появления таких лекарств, как силденафил, пациентам с эректильной дисфункцией рекомендовали тразодон.
Тразодон иногда называют “идеальным снотворным средством”. Он обладает тройным стимулирующим сон действием (воздействие на 5-HT2A, альфа-1 и Н1-рецепторы), коротким периодом полувыведения и низким риском зависимости.
При применении тразодона нужно внимательно следить за побочными эффектами. Поскольку приапизм могут вызывать другие лекарственные средства, включая празозин и ингибиторы фосфодиэстеразы (например, силденафил), комбинирование тразодона с этими препаратами требует особой осторожности. Комбинация тразодона и празозина также может привести к проблемам с артериальным давлением.

(2b) Есть проблемы с засыпанием

Если пациент испытывает трудности с засыпанием, но при этом не жалуется на ночные кошмары и чрезмерную психофизиологическую активацию, рекомендуется тразодон.
Поскольку празозин, как правило, не оказывает седативного действия, в данной ситуации он может быть менее полезным.
На раннем этапе лечения тразодон может работать достаточно хорошо, устраняя необходимость в дальнейшей фармакотерапии у пациента с трудностями при засыпании. Однако доказательства его эффективности в этих обстоятельствах гораздо менее убедительны, чем доказательства пользы празозина при лечении ночных кошмаров.
Тразодон также может быть хорошим вариантом для пациентов, которым нужно краткосрочное решение вопроса со сном в ожидании начала действия лекарств (например, СИОЗС), нацеленных на устранение общих симптомов ПТСР.
Тразодон эффективен при вызванной СИОЗС бессоннице и ночных кошмарах. Если на любых последующих этапах алгоритма при применении СИОЗС и СИОЗСиН бессонница/ночные кошмары не проходят или возвращаются после улучшения, нужно добавить тразодон.

Другие лекарства от бессонницы:

Если празозин и тразодон неэффективны или плохо переносятся в пунктах (2), (2а) и (2b), можно использовать другие препараты со снотворными свойствами, которые часто используются в клинической практике. Однако, убедительных доказательств в поддержку их использования на раннем этапе лечения нет.
Есть данные о пользе имипрамина и амитриптилина при ПТСР. Однако их побочные эффекты, особенно в больших дозах, связаны с антихолинергическими, кардиологическими и судорожными рисками. ТЦА нежелательны, если пациент склонен к суициду (передозировка может быть смертельно опасной).
Доксепин исследовался в качестве средства для лечения первичной бессонницы в очень низких дозах 1-6 мг. Было установлено, что он безопасен и эффективен при преходящей или хронической бессоннице. В США доксепин был одобрен как снотворное средство в 2010 г. Его механизм действия, по-видимому, связан с воздействием на H1-гистаминовые рецепторы. У доксепина нет преимуществ по сравнению с такими седативными антигистаминными препаратами как димедрол или гидроксизин. Быстро развивающаяся толерантность к седативным эффектам антигистаминных препаратов мешает применять их длительный срок, что обычно необходимо при ПТСР.
Для лечения расстройств сна при ПТСР врачи часто используют бензодиазепины. При использовании бензодиазепинов у пациентов с ПТСР, имевших проблемы с психоактивными веществами, существует высокий риск злоупотребления. Как и в случае с использованием антидепрессантов при биполярном расстройстве, практика использования бензодиазепинов при ПТСР (с коморбидным злоупотреблением психоактивными веществами или без такового) существенно отличается от клинических рекомендаций. В обоих случаях врачи видят улучшение в краткосрочной перспективе, не замечая эффект плацебо и не предвидя потенциальный вред в долгосрочной перспективе. Бензодиазепины можно назначать, если в анамнезе наблюдался хороший ответ без злоупотреблений. Если у пациента в анамнезе злоупотребление психоактивными веществами, можно назначить небольшое количество, чтобы проверить способность пациента употреблять препараты надлежащим образом.
Есть данные об эффективном использовании эзопиклона, агониста ГАМК-А/бензодиазепиновых рецепторов, при бессоннице, связанной с ПТСР.
Для лечения расстройств сна при ПТСР широко используется кветиапин. Однако обзор сообщений об использовании кветиапина для улучшения сна у различных групп пациентов приводит к выводу о том, что в данном случае польза не оправдывает риски. Кветиапин не рекомендуется использовать в качестве средства первой линии для лечения бессонницы. Увеличение веса при приеме кветиапина не зависит от дозы и может наблюдаться даже при низких дозах. Есть данные в пользу того, чтобы добавлять кветиапин к терапии СИОЗС после того, как последняя оказалась неудовлетворительной.
Другие снотворные средства (например, золпидем) и другие седативные средства (например, габапентин) иногда используются в клинической практике при проблемах со сном, связанных с ПТСР, но доказательная база для них слишком мала, чтобы включать их в данный алгоритм в качестве вариантов в начале лечения.

(3) Пациент прошел курс лечения СИОЗС?

Если у пациента нет выраженных нарушений сна, или если празозин и тразодон плохо переносились или были лишь частично эффективны при таких резидуальных симптомах ПТСР как повышенная психофизиологическая активация, повторное переживание травматических событий и избегание, то следующим шагом в алгоритме является назначение СИОЗС.
Одной из причин того, что СИОЗС не стоят на первом месте в этом алгоритме для пациентов с выраженной бессонницей, является слабость доказательной базы.
На слабо доказанную эффективность СИОЗС при ПТСР указывают крупные обзоры и мета-анализы: Кокрейновский обзор 2009 г., обзор Института медицины Академии наук США 2008 г., мета-анализ Национального института здоровья и клинического совершенствования Великобритании 2005 г.
Кроме того СИОЗС часто не лечат бессонницу, связанную с ПТСР, а усиливают ее, и к тому же могут вызывать сексуальную дисфункцию.
В США для лечения ПТСР одобрены сертралин и пароксетин. Пароксетин обладает наилучшими доказательствами эффективности, но он чаще чем другие СИОЗС вызывает сексуальную дисфункцию, запор, седацию, лекарственные взаимодействия, синдром отмены и увеличение веса. Тератогенный риск делает проблематичным его использование во время лечения женщин с детородным потенциалом.
Доказательства, подтверждающие пользу сертралина, слабее, но у него меньше побочных эффектов, чем у пароксетина.
Разумным будет использование циталопрама. Его эффективность при тревожных расстройствах и депрессии предполагает, что его польза при лечении ПТСР может быть сопоставима с пользой других СИОЗС.
Согласно большинству источников, адекватный курс лечения СИОЗС при ПТСР длится от 4 до 6 недель, хотя иногда требуется до 12 недель.
У некоторых пациентов наблюдается частичный ответ на СИОЗС или реакция, ограниченная отдельными симптомами ПТСР. Пациентам, которые дают частичный ответ, следует продолжать лечение до тех пор, пока рост пользы не достигнет плато. Если улучшение не наступает в течение двух или трех недель, повысьте дозу или переходите на другой вариант – см. пункт (4). Аугментация – пункты (3а) и (5а) – показана тогда, когда врач и пациент убеждены в том, что частичное улучшение не было эффектом плацебо и не связано с другими аспектами лечения, такими как психотерапия. Прежде чем приступить к аугментации, учтите то, что эффективность СИОЗС превосходит плацебо в контролируемых исследованиях гораздо меньше, чем обычно предполагается. Нужно избегать “аугментации” эффекта плацебо другим лекарственным средством. Кроме того, аугментация сопряжена с риском усиления побочных эффектов и лекарственного взаимодействия, ослаблением комплаенса из-за сложности схем лечения и увеличением стоимости лечения.

Альтернативы СИОЗС:

Варианты, которые могут быть рассмотрены в пункте (3), включают бупропион, миртазапин и антипсихотики.
У нефазодона мало сексуальных побочных эффектов и есть доказательства эффективности при ПТСР, но из-за риска токсичности для печени он не рассматривается на ранних этапах.
Венлафаксин эффективен при ПТСР, но у него есть сексуальные побочные эффекты, и его лучше использовать как вариант второй линии.
Бупропион показывает себя лучше у более молодых пациентов и у тех, кто получал монотерапию, а не аугментацию бупропионом.
Данные в пользу применения миртазапина выглядят убедительнее, хотя его применение ограничено риском увеличения веса.
Еще одна альтернатива СИОЗС в пункте (3) – антипсихотики. Как отмечалось в комментариях к пункту (2), некоторые врачи назначают кветиапин в качестве монотерапии первой линии, хотя доказательств, поддерживающих эту практику, очень мало. Поскольку риски побочных эффектов значительны, кветиапин непригоден для ранних этапов лечения.

(3a) У пациента психоз, связанный с ПТСР

Психотические симптомы часто встречаются у пациентов с ПТСР. Симптомы включают явления, относящиеся к первоначальной травме – например, крики солдат, визуальные галлюцинации противника или другие темы, связанные с боестолкновением. Также могут возникать несвязанные с травмой бредовые идеи. Бред, связанный с ПТСР, не отличается причудливостью, не ассоциируется с дезорганизацией мышления, уплощенным или неуместным аффектом, а также не связан со злоупотреблением психоактивными веществами или абстиненцией. Бредовые идеи возникают не только во время диссоциативных флэшбеков.
Пациентов с психотическими симптомами можно выделить в отдельную подгруппу пациентов с ПТСР, которым рекомендуется ранняя аугментация. Препаратами выбора для этой цели являются атипичные антипсихотики
Антипсихотик рекомендуется добавить в том случае, когда пациент неудовлетворительно отвечает на антидепрессант и, кроме того, у него наблюдается психоз, связанный с ПТСР.
Доказательная база говорит в пользу рисперидона.
Кветиапин широко используется, есть доказательства его эффективности в качестве аугментации при непсихотическом ПТСР, его также можно использовать и для аугментации при ПТСР с психозом.
Если пациент хорошо реагирует на добавление антипсихотика, а СИОЗС показывает минимальную пользу, можно постепенно отменить СИОЗС, чтобы определить, является ли этот препарат необходимым для улучшения.

(4) Второй этап: СИОЗС, СИОЗСиН, миртазапин

Если у пациента нет психоза и он не ответил на терапию СИОЗС в пункте (3), то можно назначить другой СИОЗС, СИОЗСиН (венлафаксин) или антидепрессант с двойным действием другого типа (миртазапин).
Раньше считалось, что венлафаксин недостаточно эффективен при ПТСР из-за его норадренергического действия, в то время как ПТСР характеризуется чрезмерной норадренергической активностью. Однако исследования доказали, что венлафаксин может рассматриваться как вариант фармакотерапии второй линии. В то же время доказательная база не позволяет предпочесть его СИОЗС в качестве средства первой линии. Он неэффективен при чрезмерной психофизиологической активации и нарушениях сна. Кроме того, для некоторых пациентов могут быть существенны проблемы с кардиологической безопасностью венлафаксина.

(5) Третий этап: СИОЗС, СИОЗСиН, миртазапин, нефазодон

Если два адекватных курса монотерапии СИОЗС, СИОЗСиН или миртазапином, не принесли улучшения, нужно переходить к третьему этапу.
В число вариантов для выбора теперь входит нефазодон, который не рекомендуется на более ранних этапах из-за его токсичности для печени (смертельная гепатотоксичность возникает примерно у одного из 250 000 пациентов). В целом профиль побочных эффектов нефазодона делает его весьма привлекательным вариантом – отсутствие увеличения веса и сексуальных побочных эффектов, меньший седативный эффект, чем у тразодона, и низкий риск приапизма.

(5a) Аугментация (в зависимости от резидуальных симптомов) или другая монотерапия

При отсутствии ответа на лечение или частичном ответе доступны различные варианты: стабилизаторы настроения (габапентин, ламотриджин, леветирацетам, тиагабин, топирамат и вальпроевая кислота), антипсихотики (арипипразол, оланзапин, кветиапин, рисперидон и зипрасидон), антиадренергические средства (антагонисты альфа-1, блокаторы альфа-2 и бета-адреноблокаторы) и ИМАО. Доказательства их эффективности варьируются от неубедительных до довольно надежных.
Некоторые из этих методов лечения могут подходить для всех симптомов ПТСР (избегание, повышенная психофизиологическая активация, повторное переживание травматического опыта), в то время как другие нацелены на один или несколько симптомов.

Общий принцип таков – свести к минимуму полипрагмазию, критически оценив частичный ответ и определив, было ли улучшение вызвано реальным эффектом лекарства или неспецифической реакцией на другие методы лечения (включая психотерапию) или изменившимися жизненными обстоятельствами (включая госпитализацию). Если подозревается что-либо из последнего, нужно перейти на другой препарат, а не добавлять новый. Однако следует иметь в виду, что совокупность проявлений ПТСР включает множество симптомных доменов с различными реакциями на медикаментозное лечение, в связи с чем некоторым пациентам показан прием нескольких препаратов.

Материал подготовлен при поддержке Клиники неотложной психиатрии sch.clinic в Москве (режим работы: круглосуточно) +7 (495) 741-94-64

Автор перевода: Филиппов Д. С.

Научная редактура: Касьянов Е. Д.

Источник: Laura A. Bajor, Ana Nectara Ticlea, David N. Osser “The Psychopharmacology Algorithm Project at the Harvard South Shore Program: An Update on Posttraumatic Stress Disorder” in Osser, D. (2020). Psychopharmacology algorithms: Clinical guidance from the psychopharmacology algorithm project at the Harvard South Shore psychiatry residency program. Wolters Kluwer Health.

Успешное лечение биполярного маниакального эпизода должно включать три основные цели: (1) лечение текущего эпизода, (2) выбор лечения, которое может предотвратить рецидивы депрессии, и (3) по возможности выбор методов лечения, которые минимизируют побочные эффекты психофармакотерапии. Достижение этих целей представляет собой серьезную проблему для врача из-за противоречивых данных об эффективности различных вариантов лечения биполярного расстройства.   На принятие решений также влияет клинический опыт, на который врач может положиться при работе с очень сложными пациентами или в ситуациях, когда доказательная база отсутствует. Но клинический опыт может быть переоценен, и он, очевидно, нуждается в пересмотре, когда новые доказательства указывают на обратное. В этом материале мы представляем основанный на фактических данных подход к фармакотерапии острой мании проекта психофармакологических алгоритмов Гарвардской программы.    

Алгоритм лечения острой мании

Скачать и любоваться в pdf

(1) Диагностирована мания

 

• Обратите внимание на коморбидные состояния и диагнозы, включая злоупотребление психоактивными веществами или зависимость, тревожные расстройства, детородный возраст у женщин и заболевания печени, такие как гепатит С.
• Затем следует изучить прошлые методы лечения. К сожалению, записи о прежнем лечении могут быть недоступными или неадекватно отражать то, что было сделано, а также не содержать четкого обоснования проводившегося лечения.
• Если рекомендованное в первых пунктах алгоритма лечение проводилось, но не дало результат, или была выявлена непереносимость опробованных методов лечения, тогда переходите к следующему пункту алгоритма.
• Если пациент получает терапию первой линии, при этом ответ на лечение неудовлетворительный, но доза или уровень вещества в крови не адекватны, рассмотрите возможность оптимизации дозы и подождите, прежде чем переходить к следующему пункту в алгоритме.
• Если пациент в настоящее время принимает лекарство, не рекомендованное в начальных пунктах алгоритма, но, по-видимому, приносящее частичную пользу, рассмотрите возможность добавления рекомендованных препаратов. Если результаты будут благоприятными, попробуйте прекратить прием других лекарств.

  Коморбидность и особенности мании, которые могут повлиять на лечение   Ажитация, требующая безотлагательного вмешательства

• С точки зрения эффективности и безопасности галоперидол+лоразепам внутримышечно – это лучший выбор для безотлагательного вмешательства при тяжелой форме ажитации (с риском нанесения вреда себе или другим людям).
• При менее тяжелых формах ажитации используются оральные антипсихотики, вместо которых можно назначать бензодиазепины.
• Хлорпромазин внутримышечно не рекомендуется.

  Делириозная мания  

• Основное лечение – ЭСТ и бензодиазепины, действующие лучше, чем антипсихотики или средства, стабилизирующие настроение.

  Тревожные расстройства  

• Не назначайте антидепрессанты.
• Можно использовать антипсихотики с противотревожными свойствами (например, кветиапин), противотревожные препараты (например, буспирон и бензодиазепины), вальпроевую кислоту.
• Сделайте акцент на немедикаментозных методах.

  Женщины, которые могут забеременеть, и женщины, которые забеременели во время лечения   

• Не назначайте вальпроевую кислоту женщине, которая потенциально может забеременеть. Если пациентка забеременеет, прекращать прием вальпроевой кислоты может быть слишком поздно.
• Не назначайте карбамазепин.
• Литий предпочтительнее вальпроевой кислоты и карбамазепина.
• Антипсихотики – это препараты первой линии.
• ЭСТ – относительно безопасный и эффективный метод лечения во время беременности, при условии, что принимаются меры по снижению потенциальных рисков.
• Назначайте как можно меньше лекарств, в идеале, только один препарат.
• Если беременность наступает во время лечения, лучше продолжать лечение по выбранной схеме, чтобы избежать воздействия еще большего количества препаратов. Исключение – те случаи, когда пациентка принимала вальпроевую кислоту или карбамазепин.
• Учитывайте риск рецидива или синдрома отмены при смене лекарств или изменении доз.
• Антихолинергические препараты не следует назначать беременным женщинам, за исключением острой необходимости. Депо-нейролептики не следует применять во время беременности.

  Расстройства, связанные со злоупотреблением психотропными веществами  

• Воздержание от употребления психоактивных веществ является первоочередной задачей (если это возможно).
• Вальпроевая кислота и цитиколин могут использоваться в качестве дополнительного средства для некоторых пациентов; возможны и другие варианты, например, налтрексон или акампросат при расстройствах, связанных с употреблением алкоголя.

  Заболевания сердца или прием лекарств, удлиняющих интервал QTc  

• Если риск удлинения интервала QTc вызывает серьезную озабоченность, рассмотрите возможность назначения арипипразола. Галоперидол, кветиапин и зипрасидон нежелательны в такой ситуации.
• Проверьте, не принимает ли пациент лекарства, продлевающие QTc, и следите за факторами риска пируэтной тахикардии, такими как брадикардия и нарушения электролитного баланса.

  Другие медицинские состояния  

• Гепатит или цирроз печени: по возможности не назначайте препараты, которые раздражают печень и повышают уровень трансаминаз, в том числе кветиапин, оланзапин, вальпроевую кислоту и карбамазепин.
• Нарушения почечной фильтрации: не назначайте литий.
• Ожирение, гиперлипидемия или метаболический синдром: рассмотрите возможность приема арипипразола, азенапина, карбамазепина и зипрасидона (для лечения депрессии – ламотриджин).

 

(2) Есть смешанная симптоматика?

 

• Накапливается все больше доказательств того, что лечение биполярной мании при смешанном эпизоде отличается от лечения “чистой” мании. Однако исследований на эту тему все еще мало и к тому же существует методологическая проблема, связанная с определением диагностических критериев.
• Тем не менее, можно считать доказанным, что пациенты со смешанными эпизодами сложнее поддаются лечению, в особенности это касается монотерапии, но зато лучше отвечают на атипичные антипсихотики и вальпроевую кислоту в качестве препаратов первой линии. Литий и карбамазепин менее эффективны, их можно рассматривать как препараты второй линии, подходящие для использования в комбинации с другими препаратами.

 

(2a) Терапия первой линии при смешанном эпизоде

 

• Кветиапин – лучший выбор из числа антипсихотиков второго поколения.
• В отличие от других антипсихотиков второго поколения, используемых для лечения мании, кветиапин эффективен в качестве монотерапии для лечения и предотвращения эпизодов биполярной депрессии. Учитывая то, что в данном алгоритме сделан акцент на методах лечения, которые не только устраняют текущие симптомы, но и предотвращают будущие изменения настроения, кветиапин является антипсихотиком первой линии. Некоторым пациентам со смешанным эпизодом могут потребоваться дозы, превышающие среднюю дозу.
• Если кветиапин не подходит из-за метаболических побочных эффектов, удлинения интервала QTc или других рисков, можно назначить другой антипсихотик.
• Врачи часто предпочитают оланзапин и рисперидон, которые, как считается, обладают высокой эффективностью при мании. Однако анализ данных об ответе на оланзапин при смешанном эпизоде показывает, что эффективность монотерапии оланзапином нельзя считать убедительно доказанной.
• Другое возражение, которое можно выдвинуть против оланзапина в начале лечения, касается его долгосрочных побочных эффектов. Среди атипичных антипсихотиков оланзапин имеет самый высокий риск увеличения веса и метаболических нарушений, включая диабет. Увеличение веса за один год у пациентов с шизофренией, принимающих оланзапин, почти в два раза выше, чем у тех, кто принимает кветиапин и рисперидон. Многие рекомендации и алгоритмы по лечению шизофрении не указывают на оланзапин как на средство первой линии.
• Эффективность рисперидона при смешанной симптоматике недостаточно раскрыта в исследованиях мании. Поэтому рисперидон не относится к средствам первой линии в начале лечения смешанной мании.
• Второй подходящий антипсихотик второго поколения – зипрасидон. Также заслуживает рассмотрения арипипразол.
• Рекомендуется подробно обсудить с пациентами, страдающими манией, риски и преимущества назначаемых лекарств.

 

(2b) Что делать, если ответ на кветиапин (или на другой антипсихотик второго поколения) неудовлетворительный?

 

• Смешанная мания часто требует комбинированной терапии антипсихотиками со стабилизатором настроения. Стабилизатор настроения с наилучшими доказательствами в данном случае – это вальпроевая кислота.
• В данном алгоритме предпочтение отдается терапии с использованием наименьшего количества лекарств. У вальпроевой кислоты много побочных эффектов, и ее нельзя назначать женщинам детородного возраста. Почти все исследования лечения мании, которые показали эффективность комбинированного лечения, проводились с пациентами безрезультатно принимавшими первое лекарство в течение двух недель или более. Поэтому следует принимать первое лекарство по крайней мере в течение нескольких дней в стационаре (и дольше, если пациент лечится амбулаторно под хорошим наблюдением), чтобы увидеть, насколько эффективна монотерапия.
• Важно иметь в виду, что в большинстве исследований, посвященных лечению мании, результат оценивается через три недели или более. К этому времени примерно у 50 % пациентов, принимающих антипсихотики, наступает улучшение. В этот же срок наступает улучшение у 30 % пациентов, принимающих плацебо. Для наступления ремиссии требуется гораздо больше времени.
• Таким образом, существенное улучшение в первые дни лечения в стационаре обычно обусловлено приемом противоманиакальных препаратов и, что более важно, воздействием внешней среды, психотерапии и неспецифических седативных препаратов, которые используются в первые дни пребывания в стационаре. Врач должен свободно использовать эти возможности, вместо того, чтобы добавлять новые противоманиакальные препараты или поспешно увеличивать их дозу.
• Оланзапин внутримышечно не следует сочетать с бензодиазепинами из-за повышенного риска угнетения дыхания.
• Бензодиазепины также повышают риск осложнения мании делирием.
• Врачи должны помнить о риске поздней дискинезии при длительном применении любого типичного антипсихотика, например галоперидола. У пациентов с расстройствами настроения более высокий риск появления этого побочного эффекта антипсихотиков.
• Обычно к антипсихотикам добавляют бензодиазепин перорально, например лоразепам или клоназепам, для дополнительного кратковременного успокоения, вместо того чтобы увеличивать дозу основного противоманиакального средства.  Доказательств, подтверждающих обоснованность этой практики, мало.
• В данном пункте алгоритма в качестве потенциального дополнения к антипсихотику можно использовать карбамазепин, а не вальпроевую кислоту.

 

(2c) Что делать если ответ на комбинацию антипсихотик+антиконвульсант неудовлетворителен?

 

• Литий при смешанных состояниях не показал эффективность, правда, данных об его использовании в таких случаях очень мало. Литий хорошо зарекомендовал себя как противоманиакальное средство, поэтому не следует исключать его назначение при смешанной симптоматике.
• У пациентов со смешанными эпизодами повышена суицидальность и у них с большей вероятностью будут смешанные состояния в будущем, чем у других пациентов. Литий может эффективно предотвращать суицидальное поведение, даже когда он неэффективен в предотвращении аффективных эпизодов.
• Таким образом, рекомендуется добавить литий на этом этапе алгоритма, если пациент все еще находится в маниакальном состоянии.

 

(2d) Назначьте литий, если нет смешанной симптоматики

  Литий  

• Литий – эффективный препарат для лечения острой мании, предотвращения рецидивов мании, а также для лечения биполярной депрессии и профилактики ее рецидивов. Литий, в отличие от атипичных антипсихотиков, эффективен в качестве поддерживающей терапии.
• Литий – единственное применяемое для лечения биполярного расстройства лекарство, которое обладает доказанной способностью снижать суицидальные риски.
• У лития уникальные нейропротекторные эффекты. Данные нейровизуализации свидетельствуют о том, что литий увеличивает серое вещество коры головного мозга и поддерживает объем гиппокампа. Литий также нормализует концентрацию N-ацетилспартата в префронтальной коре головного мозга, что является маркером активности нейронов у пациентов с биполярным расстройством. Антипсихотики, напротив, уменьшают объем серого вещества коры головного мозга и глиальных клеток на 20 %, как показали исследования, проводившиеся с макаками. Исследования с людьми также свидетельствуют о подобном эффекте, по крайней мере, у пациентов с шизофренией.
• К сожалению, когнитивные нарушения, связанные с биполярным расстройством, могут сохраняться, несмотря на прием лития.
•  Резкое или быстрое (менее двух недель) прекращение приема лития может привести к заметному увеличению суицидальных рисков и к ранним рецидивам биполярных эпизодов. Врачам нужно регулярно обсуждать с пациентами важность приверженности лечению, а также риски, связанные с внезапным прекращением долгосрочных методов лечения психотропными препаратами, в особенности литием. Врачи должны быть готовы предложить альтернативные методы лечения, если пациенты откажутся от приема лития. 
• Литий – средство первой линии для лечения острой несмешанной мании с психозом легкой и умеренной степени тяжести или без него. Необходимо бороться с предубеждениями пациентов и врачей по отношению к нему.
• Необходимо тщательно контролировать концентрацию лития в крови. Клиническое руководство Британского национального института здравоохранения и клинического совершенства (NICE) 2006 г. рекомендует проверять уровень лития через семь дней после начала лечения, затем через семь дней после каждого изменения дозы, а также добавления или прекращения приема других лекарств. Уровень лития следует проверять через 12 часов после приема последней дозы. Для лечения острой мании может потребоваться уровень лития 0,8 мЭкв/Л или более, но рекомендуемый целевой поддерживающий уровень для предотвращения рецидивов маниакальных или депрессивных эпизодов составляет 0,60-0,75 мЭкв/Л.
• Другие возможные фармакотерапевтические средства первой линии для лечения первого эпизода мании с умеренным психозом или без него: вальпроевая кислота, антипсихотики второго поколения и карбамазепин.

  Вальпроевая кислота  

• Многие врачи выбирают вальпроевую кислоту в качестве начального средства для лечения острой мании. Однако вальпроевая кислота не является подходящим вариантом первой линии с хорошо доказанной эффективностью. Вальпроевая кислота рекомендуется для лечения смешанной мании в пункте алгоритма (2b).

  Антипсихотики второго поколения  

• Большинство антипсихотиков второго поколения признаны эффективными для лечения острой мании. Только кветиапин был признан эффективным в качестве монотерапии острой депрессии при биполярном расстройстве (луразидон и карипразин также эффективны в качестве монотерапии острой депрессии. – Прим. ред.). Есть данные о том, что монотерапия кветиапином может предотвратить будущие эпизоды депрессии. По этим причинам кветиапин может рассматриваться как конкурирующий с литием препарат первой линии для лечения острой мании.
• У лития и кветиапина есть значительные побочные эффекты. Важный побочный эффект кветиапина – повышение риска продления интервала QTc. Побочные эффекты лития, как правило, умеренные и переносятся легче, чем побочные эффекты кветиапина. Кратковременное увеличение веса, например, значительнее при применении кветиапина по сравнению с литием. Литий также вызывает меньшее увеличение веса, чем вальпроевая кислота. Правда, при применении лития серьезной проблемой является повышенный риск для здоровья почек.

  Карбамазепин  

• Карбамазепин эффективен при мании, но он вступает во взаимодействие со многими лекарствами; из-за индукции нескольких окислительных и глюкуронидирующих ферментов он увеличивает клиренс других препаратов. Он также индуцирует свой собственный метаболизм, что приводит к падению концентрации в крови и создает трудности при корректировке дозы. К другим побочным эффектам относится гипонатриемия, токсичность для печени, тератогенез и дискразии крови. Доказательства, подтверждающие его эффективность для лечения или профилактики биполярной депрессии, получены только в неконтролируемых исследованиях.

 

(3) Что делать, если ответ на литий неудовлетворителен?

 

• Если лечение литием не дало результат, нужно назначить антипсихотик второго поколения. Кветиапин наиболее близок литию по способности стабилизировать настроение, хотя есть мнение, что эффективность кветиапина доказана слабее, чем эффективность лития. Кветиапин достаточно эффективен при острой мании, если применять адекватную дозировку (600 мг/день).
• Превосходящая эффективность других препаратов незаметна для врачей в условиях стационарного лечения из-за комбинированного эффекта нескольких методов лечения, включая терапевтическую изоляцию, психотерапию, “химические сдерживатели” внутримышечно и седативные препараты перорально, например, бензодиазепины.
• В случае с оланзапином существенные острые (например, инсулиновая резистентность) и долгосрочные (метаболический синдром) побочные эффекты не позволяют использовать его как средство первой линии при мании.
• Несколько метаанализов показали, что рисперидон при острой мании производит более сильный эффект по сравнению с другими антипсихотиками второго поколения и обладает более легким профилем побочных эффектов по сравнению с оланзапином. Поэтому в этом пункте алгоритма можно выбрать рисперидон вместо кветиапина, если врач предпочитает сосредоточиться на скорейшем достижении результата, а не на долгосрочных перспективах.
• Антипсихотики первого поколения, такие как галоперидол, также высокоэффективны при острой мании и могут действовать даже быстрее, чем антипсихотики второго поколения. Однако их лучше не использовать из-за высокого риска нейролептической дисфории или депрессии, а также из-за повышенного риска поздней дискинезии у пациентов с биполярным расстройством.
• Кветиапин эффективен как добавление к литию при острой мании (по крайней мере, после двух недель безрезультатного лечения литием) и помогает предотвратить новые эпизоды.
• Некоторые врачи добавляют к литию вальпроевую кислоту, а не антипсихотик. Однако вальпроевая кислота не так эффективна, как предполагалось ранее. При сравнении результатов комбинирования вальпроевой кислоты с литием по сравнению с использованием любого из препаратов отдельно, комбинация показывает очень незначительную дополнительную пользу. Следовательно, вальпроевая кислота не рекомендуется в качестве добавления первой линии после неудовлетворительного результата лечения литием.

 

(4) Что делать, если ответ на литий с кветиапином неудовлетворителен?

 

• После безуспешного применения лития и кветиапина, двух препаратов с самым широким спектром действия при биполярном расстройстве, переходим к вариантам, эффективность которых ограничивается острой манией. К этим вариантам относятся вальпроевая кислота и карбамазепин, а также другие антипсихотики второго поколения.
• Другие противосудорожные препараты, включая габапентин, ламотриджин, леветирацетам и топирамат, обладают незначительной эффективностью или вообще не действуют при маниакальной фазе биполярного расстройства, а окскарбазепин остается недостаточно изученным.
• Антипсихотики первого поколения по-прежнему нежелательны, поскольку они повышают риск поздней дискинезии, к которой склонны пациенты с биполярным расстройством, а также могут увеличивать риск биполярной депрессии.
• При назначении препарата в данном пункте алгоритма отмените препарат, который не дал результат, хотя такое лекарство можно продолжать принимать, если оно эффективно для предотвращения новых эпизодов мании или биполярной депрессии.
• Первый рекомендуемый вариант – переход на один из антипсихотиков второго поколения, который более эффективно действует при мании. Поскольку на этом этапе лечения маниакальный эпизод можно охарактеризовать как резистентный, приоритетом становится прекращение эпизода. Рисперидон и оланзапин – это лучший выбор. К сожалению, ни в одном исследовании не оценивался эффект перехода от одного антипсихотика второго поколения, не давшего результат, на другой антипсихотик второго поколения. Единственное, что доказано, это более высокая эффективность рисперидона и оланзапина по сравнению с другими антипсихотиками второго поколения.
• Диапазон эффективных доз рисперидона при мании – 1-6 мг в день.
• Диапазон эффективных доз оланзапина при мании – 5-20 мг в день
• Даже от самых эффективных противоманиакальных препаратов нельзя ожидать ремиссии при острой мании по истечении всего лишь трех недель. Требуется много недель, а иногда и месяцев. Если состояние пациентов улучшается раньше, то это связано с другими факторами, действующими в терапевтической среде больницы.
• К другим вариантам, которые можно рассмотреть на этом этапе лечения, относятся антиконвульсанты. Вальпроевая кислота показывает незначительные результаты и мало что добавляет к литию в комбинированной терапии. Кроме того,  применение вальпроевой кислоты связано с нейротоксичностью у пациентов с деменцией, у которых она ускоряет потерю объема мозга в течение года лечения и не ослабляет поведенческие нарушения, ажитацию и психоз. Этот риск нейротоксичности контрастирует с литием, который демонстрирует нейропротекторный эффект, хотя   литий тоже связан с определенным риском нейротоксичности, включая делирий у пожилых людей. Наконец, вальпроевая кислота является препаратом последней линии для женщин детородного возраста из-за тяжелой тератогенности.
• Несмотря на эти недостатки вальпроевая кислота может применяться при мании. Имеются данные о том, что вальпроевая кислота иногда действует эффективнее, чем литий – в частности при острой мании с дисфорией, раздражительностью, импульсивностью и враждебностью. Многие врачи, которые регулярно назначают этот препарат, на своем опыте убедились в том, что вальпроевая кислота эффективна и безопасна. Вальпроевая кислота также может быть эффективна при острой биполярной депрессии.
• Тем не менее, вальпроевая кислота может применяться только после безрезультатного лечения литием и кветиапином, и из-за невозможности использовать другой антипсихотик второго поколения по причине непереносимости побочных эффектов.
• К дополнительным проблемам безопасности вальпроевой кислоты, не упомянутым ранее, относится токсичность для печени, лекарственные взаимодействия (например, с ламотриджином) и маскулинизирующие эффекты у молодых женщин. Сообщалось о значительном повышении уровня триглицеридов при добавлении вальпроевой кислоты к кветиапину. На результат лечения может повлиять дефицит питательных веществ, вызванный приемом вальпроевой кислоты.
• Концентрацию вальпроевой кислоты в крови следует контролировать только при подозрении на токсичность, отсутствии ответа на лечение или плохой приверженности лечению. Четкий терапевтический диапазон не установлен. Вероятно, терапевтический диапазон вальпроевой кислоты по сравнению с литием довольно широк. При острой мании терапевтический уровень, предположительно, находится в диапазоне от 50 до 125 нг/мл.
• Еще один вариант на данном этапе лечения – карбамазепин. В Японии и Европе его назначают чаще, чем вальпроевую кислоту. В США врачи используют его гораздо реже, чем вальпроевую кислоту, из-за проблем с безопасностью и дозированием, а также из-за агрессивного маркетинга вальпроевой кислоты. Относительно низкий риск увеличения веса при применении карбамазепина по сравнению с другими вариантами лечения можно рассматривать как одно из его достоинств.
• Если пациент нестабилен с медицинской точки зрения или нуждается в быстром купировании психоза или делирия, развившихся на фон мании, можно использовать ЭСТ. Также рассмотрите возможность ЭСТ у женщин на первом месяце беременности, когда происходит органогенез и риск тератогенности особенно высок. Правда, доказательства эффективности ЭСТ при лечении мании ненадежны из-за трудностей, связанных с рандомизацией, ослеплением и получением информированного согласия при организации исследований.

 

(5) Что делать, если ни один из рекомендованных препаратов не дал результат?

 

• Предлагаются три линии препаратов, составленные, исходя из количества доказательств эффективности у пациентов менее резистентных к лечению по сравнению с теми, кто дошел до этого пункта в алгоритме.
• Первая линия – высокоэффективные антипсихотики второго поколения (например, оланзапин или рисперидон, если они еще не были использованы) и антиконвульсанты вальпроевая кислота и карбамазепин. Галоперидол также может быть рассмотрен из-за его очень высокой эффективности.
• Препараты второй линии – арипипразол, азенапин и зипрасидон.
• Клозапин – препарат третьего уровня, обладающий многочисленными и потенциально тяжелыми побочными эффектами.
• На данном этапе перед добавлением новых препаратов рекомендуется прекратить прием любых лекарств, которые не дают результат. Нужно избегать накопления побочных эффектов – это один из приоритетов данного алгоритма. Прекращение приема таких лекарств – обоснованный принцип консервативной практики, но на самом деле нет убедительных доказательств того, что можно отменить явно неэффективное лекарство во время лечения острой мании и не повлиять при этом на эффективность того препарата, который будет добавлен. Почти во всех исследованиях, посвященных добавлению новых лекарств, прием неэффективного лекарства продолжается после добавления нового препарата. Следовательно, если вы на данном этапе прекратили прием лекарства перед добавлением другого лекарства и это не дает удовлетворительных результатов или усиливает декомпенсацию, то можно возобновить прием прекращенного лекарства.
• Рекомендуется избегать сочетания двух антипсихотиков (кроме случаев перехода с одного на другой) из-за отсутствия каких-либо доказательств дополнительной эффективности, и из-за повышенного риска побочных эффектов, включая метаболический синдром, экстрапирамидные симптомы, гиперпролактинемию, сексуальную дисфункцию, седативный эффект, сонливость, когнитивные нарушения, диабет и позднюю дискинезию.

  Карбамазепин  

• Карбамазепин эффективен в качестве противоманиакального средства. Эффективные дозы препарата пролонгированного действия варьируются от 600 до 1600 мг в день. Карбамазепин и литий схожи по эффективности при острой мании, а также по безопасности и способности предотвращать рецидивы. Из-за побочных эффектов пациенты отказываются от карбамазепина чаще, чем от лития.
• Пациенту с быстрой сменой фаз может помочь добавление карбамазепина к литию. У такой комбинации больше побочных эффектов, чем у препаратов, принимаемых по отдельности. При острой мании с сильной ажитацией комбинация может действовать лучше, чем монотерапия антипсихотиком.

  Арипипразол  

• По сравнению с другими антипсихотиками второго поколения, арипипразол имеет более мягкий профиль побочных эффектов в том, что касается увеличения веса, сердечных и метаболических эффектов, некоторых экстрапирамидных симптомов, хотя он часто вызывает акатизию и может ухудшить состояние при болезни Паркинсона. Доказательства его эффективности при острой мании менее убедительны, чем у других антипсихотиков второго поколения. Арипипразол можно добавлять к литию или вальпроевой кислоте. По сравнению с любым из препаратов по отдельности такие комбинации действуют эффективнее и показывают более высокую вероятность ремиссии у амбулаторных пациентов.

  Зипрасидон  

• Положительная сторона зипрасидона – он не только вызывает меньшую прибавку в весе у пациентов с ожирением, но и приводит к улучшению результатов лечения мании при добавлении к существующим схемам лечения.

  Азенапин  

• Азенапин принимают два раза в день в виде сублингвальных таблеток, что несколько усложняет его применение. У него благоприятный профиль побочных эффектов в том, что касается увеличения веса, метаболических проблем, экстрапирамидных симптомов, повышения уровня пролактина и кардиотоксичности.

  Клозапин  

• В США клозапин не одобрен в качестве средства для лечения биполярного расстройства, но иногда его используют оффлейбл для лечения резистентной мании. Качественных исследований, посвященных лечению мании клозапином, нет, но есть результаты неконтролируемых клинических исследований, которые свидетельствуют в пользу использования клозапина на данном этапе лечения.

 

(6) Что делать, если ничего не помогает?

 

• Представляется маловероятным, что пациент сможет достичь этого этапа, оставаясь в маниакальном состоянии, если, конечно, диагноз был поставлен правильно, а лечение было адекватным и следовало алгоритму.
• Безусловно, нужно пересмотреть диагноз. Повторное диагностическое обследование должно проводиться после каждого этапа, если ответ на лечение  неудовлетворителен по непонятной причине. Органические факторы или сильные психосоциальные стрессы могут препятствовать стабилизации состояния.
• Дальнейшая корректировка лекарственной терапии может привести к неожиданным положительным результатам.
• Рекомендуется вернуться к пункту (5) и выбрать другой, еще не применявшийся вариант.
• Известно несколько экспериментальных подходов к лечению мании. Некоторые из них перечислены ниже, но без рекомендаций в отношении того, когда их использовать и нужно ли вообще их использовать:

 

1. Габапентин
2. Леветирацетам
3. Окскарбазепин
4. Топирамат
5. Амисульприд
6. Палиперидон
7. Аллопуринол
8. Аспирин
9. Омега-3 жирные кислоты
10. Тамоксифен
11. Транскраниальная магнитная стимуляция

 

---

Материал подготовлен при поддержке Клиники неотложной психиатрии sch.clinic в Москве (режим работы: круглосуточно) +7 (495) 741-94-64

  Автор перевода: Филиппов Д. С.   Научная редактура: Касьянов Е. Д.   Источник: Othman Mohammad and David N. Osser “The Psychopharmacology Algorithm Project at the Harvard South Shore Program: An Algorithm for Acute Mania” in Osser, D. (2020). Psychopharmacology algorithms: Clinical guidance from the psychopharmacology algorithm project at the Harvard South Shore psychiatry residency program. Wolters Kluwer Health.

Наиболее эффективным методом лечения госпитализированных пациентов с тяжелой психотической депрессией остается электросудорожная терапия (ЭСТ). Комбинация антидепрессанта (трициклического [ТЦА], селективного ингибитора обратного захвата серотонина [СИОЗСН] или ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина [СИОЗС]) и антипсихотика продолжает оставаться наиболее предпочтительным фармакологическим методом, когда ЭСТ является недоступным/отложенным вариантом. Со времени последнего обновления новые данные, как правило, подтверждают использование венлафаксина в качестве антидепрессанта первой линии. Что касается антипсихотиков, то как оланзапин, так и кветиапин имеют доказательства, демонстрирующие их эффективность. Тем не менее может быть разумно попробовать другие атипичные антипсихотики с более благоприятными профилями безопасности (например, зипрасидон или арипипразол). Новые данные также свидетельствуют о том, что поддерживающая терапия эффективна по крайней мере в течение четырех месяцев.     Если комбинация антидепрессанта и антипсихотика дает неудовлетворительный результат, а ЭСТ по-прежнему неприемлема или нецелесообразна, вторая линия терапии может проводиться с заменой антидепрессанта. После того, как два испытания комбинированной терапии потерпели неудачу (и, опять же, ЭСТ не является вариантом), алгоритм продолжает рекомендовать увеличение дозы лития. Ограниченные данные также свидетельствуют о рассмотрении вопроса о переходе на монотерапию клозапином. Когда комбинированная терапия невозможна, данные свидетельствуют о том, что монотерапия ТЦА может быть более эффективной, чем СИОЗСН или СИОЗС. Однако проблемы безопасности и возможный повышенный риск обострения психоза являются неблагоприятными факторами для монотерапии ТЦА. ЭСТ или добавление антипсихотика следует пересмотреть, если монотерапия антидепрессантами оказалась безуспешной.  

Алгоритм лечения социального тревожного расстройства

(скачать в pdf и любоваться)  

 

(1) У пациента тяжелая психотическая депрессия

 

• Алгоритм начинается с обсуждения с пациентом проведения электросудорожной терапии (ЭСТ).
• ЭСТ рекомендована госпитализированным тяжелобольным пациентам, и рассматривается как наиболее эффективный метод лечения психотической депрессии, действующий быстрее, чем фармакологические методы и сокращающий время пребывания в больнице при условии, что терапия начата в течение пяти дней после госпитализации.
• Тем не менее у доказательной базы ЭСТ есть недостатки и вдобавок к этому до сих пор невыясненным остается вопрос о продолжительности эффекта ЭСТ.
• Несмотря на очевидную эффективность, у ЭСТ есть ряд проблем, в том числе ограниченная доступность и побочные эффекты, в первую очередь, ухудшение памяти. Кроме того, в некоторых исследованиях сообщалось о высокой частоте рецидивов психотической депрессии после хорошего ответа на ЭСТ.
• Пациенты и члены их семьи могут отказаться от ЭСТ, а некоторым пациентам этот вид терапии не рекомендуется из-за сопутствующих заболеваний.

 

(2) Варианты фармакологического лечения

 

• В тех случаях, когда степень тяжести заболевания не высокая, или когда пациент отказывается от ЭСТ, или проведение ЭСТ невозможно, рекомендуется фармакологическое лечение.
• Комбинировання терапия антидепрессантом и антипсихотиком действует лучше, чем монотерапия антидепрессантом или антипсихотиком.
• Кокрейновский метаанализ 2009 г. говорит, что лучшим вариантом для начала лечения является монотерапия антидепрессантами, а затем, если нет результата, рекомендуется комбинированная терапия антидепрессант+антипсихотик. Тем не менее в данном алгоритме лечение первой линии – это комбинированная терапия, а не монотерапия.

 

(2a) ТЦА + антипсихотик

  Как было указано в данном алгоритме версии 2008 г., комбинация ТЦА с антипсихотическими препаратами показывает результат, превосходящий результат монотерапии ТЦА. Авторы Кокрейновского метаанализа рассмотрели только два из четырех ключевых исследований. Но даже, принимая во внимание недостатки этих исследований, нужно признать значительные преимущества комбинированного лечения.  

(2b) СИОЗС + антипсихотик

 

• В практике лечения депрессии СИОЗС вытеснили ТЦА потому что они превосходят их по безопасности. При этом есть данные, которые подтверждают, что ТЦА более эффективны, особенно у мужчин и у пациентов с тяжелой депрессией. К сожалению, прямые сравнения комбинаций СИОЗС+антипсихотик и ТЦА+антипсихотик при психотической депрессии не проводились.
• Комбинация СИОЗС плюс типичный или атипичный антипсихотик эффективнее, чем монотерапия антипсихотиками, но прямых сравнений комбинации с монотерапией СИОЗС не проводилось. Таким образом, превосходство комбинации СИОЗС+антипсихотик над монотерапией СИОЗС обоснованно слабее, чем превосходство комбинации ТЦА+антипсихотик над монотерапией ТЦА.

 

(2c) СИОЗСиН + антипсихотик

  Есть данные, говорящие о том, что комбинация СИОЗСиН+антипсихотик действует эффективнее, чем монотерапия СИОЗСиН или ТЦА. Неизвестно, действует ли такая комбинация эффективнее чем комбинации ТЦА+антипсихотик или СИОЗС+антипсихотик.   Какой антидепрессант выбрать?   

• Несмотря на ограниченность доказательной базы, комбинация антидепрессанта с антипсихотиком является средством первой линии при лечении психотической депрессии.
• Прямые сравнения комбинаций с ТЦА, СИОЗС и СИОЗСиН не проводились.
• Ранее, опираясь на косвенные доказательства, был сделан вывод о преимуществах ТЦА в том, что касается эффективности, и преимуществах СИОЗС в том, что касается безопасности, включая риск передозировки (при назначении ТЦА нужно помнить о том, что у пациентов с психотической депрессией повышен риск суицидальной передозировки).
• Более современные данные говорят об эффективности комбинации СИОЗСиН (венлафаксин) с антипсихотиком. По безопасности венлафаксин превосходит ТЦА. 
• Венлафаксин рекомендуется использовать в качестве антидепрессанта для применения в комбинированной терапии.
• Нет никаких доказательств, подтверждающих пользу других типов антидепрессантов (бупропион, миртазапин, ИМАО) при психотической депрессии.

  Какой антипсихотик выбрать?  

• Прямые сравнения относительной эффективности и безопасности различных типичных и атипичных антипсихотиков не проводились. Анализ косвенных доказательств не дает никаких оснований для рекомендаций какого-либо препарата в качестве самого эффективного. 
• Известны исследования, которые показали, что в составе комбинированной терапии эффективно действуют кветиапин и оланзапин. Кветиапин действует эффективнее оланзапина и других атипичных антипсихотиков при других депрессивных расстройствах, например, при биполярной депрессии. На этом основании можно предположить, что кветиапин является препаратом выбора при психотической депрессии.
• Что касается вопросов безопасности, то у типичных антипсихотиков повышен риск поздней дискинезии по сравнению с атипичными антипсихотиками, особенно у пациентов с психотическими расстройствами настроения. Атипичные антипсихотики часто приводят к увеличению веса и метаболическим проблемам – особенно оланзапин, причем увеличение веса находится в обратной связи с возрастом (чем моложе пациент, тем больше прибавка в весе).
• Кветиапин тоже вызывает увеличение веса. Кроме того, он может приводить к удлинению интервала QTc, в связи с чем не рекомендуется сочетать его с циталопрамом, который тоже может удлинять интервал QTc.
• Исходя из того, что оланзапин и кветиапин эффективны при комбинированном лечении психотической депрессии, несмотря на различия в их фармакодинамических  характеристиках (например, оланзапин сильно связан с рецептором дофамина второго типа, а кветиапин слабо связан), можно использовать другие антипсихотики с более благоприятным профилем безопасности, даже если их эффективность не так хорошо доказана.

  Как долго должна длиться терапия после окончания острой фазы?   Данный алгоритм относится к лечению острых состояний. Поддерживающая терапия изучена хуже. Есть доказательства того, что поддерживающая терапия должна длиться как минимум 4 месяца. При этом нужно учитывать долгосрочные метаболические побочные эффекты оланзапина. Если метаболические побочные эффекты вызывают беспокойство, возможно, стоит перейти на другой антипсихотик или отменить антипсихотик. Если у пациента наблюдались суицидальные мысли во время депрессии, антипсихотик следует отменять с особенной осторожностью.   Если первая комбинация не дала результата, назначьте другую:  

• Если комбинация СИОЗС+антипсихотик не дала результата, замените антидепрессант на венлафаксин пролонгированного действия или ТЦА. У этого шага относительно слабая доказательная база, но, по крайней мере, у такой замены больше оснований, чем у замены одного антипсихотика на другой.
• Если пациент изначально принимал венлафаксин в сочетании с антипсихотиком, то венлафаксин рекомендуется заменить на ТЦА.
• Если пациент изначально лечился комбинаций ТЦА+антипсихотик, рекомендуется заменить ТЦА на СИОЗС или СИОЗСиН.
• В данном пункте алгоритма, несмотря на ограниченность доказательств, рекомендуется замена антидепрессанта. В то же время следует вновь рассмотреть возможность проведения ЭСТ, учитывая ее эффективность у пациентов, не отвечающих на фармакологическое лечение.

  Если две комбинации не дали результата, рекомендована ЭСТ:   ЭСТ – эффективный метод в тех случаях, когда пациент не отвечает на  адекватные курсы комбинированной терапии.  

(5) Если две комбинации не дали результата, а ЭСТ невозможно провести (или ЭСТ не дала результата), то рекомендуется добавление лития

  В такой ситуации рекомендована аугментация литием, чья эффективность проверялась у пациентов, принимавших комбинацию антидепрессант+антипсихотик.  

(6) Если две комбинации и аугментация литием не дали результата, проведите ЭСТ

 

• В такой ситуации лучший вариант – ЭСТ.
• К возможным вариантам относится клозапин, об эффективности которого известно из описаний нескольких клинических случаев.
• Еще один вариант – добавление метилфенидата – известен только лишь по описанию единичного клинического случая.

 

(7a) Монотерапия ТЦА

 

• Иногда может быть применена монотерапия антидепрессантом (например, из-за опасений побочных эффектов антипсихотиков).
• ТЦА эффективны при многих разновидностях психотической депрессии. Их эффективность превосходит пользу монотерапии антипсихотическими препаратами. 
• Есть данные, свидетельствующие о том, что ТЦА действуют лучше, чем СИОЗС. 
• Амоксапин не рекомендуется из-за связанного с ним риска поздней дискинезии.

 

(7b) Монотерапия СИОЗС, СИОЗСиН

 

• Есть доказательства эффективности флувоксамина, сертралина, пароксетина и венлафаксина.
• Эффективность монотерапии СИОЗС и венлафаксином доказана, но все же доказательства слабее, чем у монотерапии ТЦА. В то же время у ТЦА есть проблемы с безопасностью, а также при монотерапии ТЦА повышен риск обострения психоза.

   

---

Материал подготовлен при поддержке Клиники неотложной психиатрии sch.clinic в Москве (режим работы: круглосуточно) +7 (495) 741-94-64

  Автор перевода: Филиппов Д. С.   Научная редактура: Касьянов Е. Д.   Источник: Michael Tang, David N. Osser “The Psychopharmacology Algorithm Project at the Harvard South Shore Program: 2012 Update on Psychotic Depression” in Osser, D. (2020). Psychopharmacology algorithms: Clinical guidance from the psychopharmacology algorithm project at the Harvard South Shore psychiatry residency program. Wolters Kluwer Health

По данным Kessler  et al., распространенность депрессии в течение жизни составляет 16,2%. Только 51,6% пациентов с депрессией получали лечение (среди них лишь 41,9% получали действительно адекватную терапию). Чтобы достичь наилучших результатов с помощью медикаментозного лечения, клиницисты должны выставить точный диагноз и определить важные предикторы терапевтического ответа. Клинический опыт, вероятно, будет недостаточной основой для принятия решений, учитывая высокую реакцию на плацебо у многих групп пациентов с депрессией.     Анализ четырех долгосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов показал, что подавляющее большинство рецидивов у пациентов, которые продолжали принимать свои антидепрессанты, были у пациентов, чьей первоначальной реакцией был эффект плацебо. Клиницист может помнить о положительном первоначальном эффекте и не заметить или не оказаться рядом, когда лечение перестанет быть эффективным, и поэтому будет снова и снова назначать одно и то же неэффективное лечение. Michael O’Donnell, бывший редактор British Medical Journal, предложил следующее определение клинического опыта: “повторение одних и тех же ошибок снова и снова с возрастающей уверенностью в течение впечатляющего количества лет”.   В этом материале мы представляем перевод Алгоритма лечения униполярной непсихотической депрессии проекта психофармакологических алгоритмов Гарвардской программы.    

Диагностирована непсихотическая униполярная депрессия

Скачать и любоваться в pdf     Рекомендации по лечению депрессии могут различаться в зависимости от специфики депрессивного расстройства. Данный алгоритм по умолчанию относится к пациентам без каких-либо специфических или тяжелых сопутствующих заболеваний.   Ниже представлены рекомендации актуальные при часто встречающихся сопутствующих заболеваниях или других обстоятельствах, которые могут повлиять на лечение депрессии.   Ишемическая болезнь сердца  

• Депрессия ухудшает прогноз при сердечно-сосудистых заболеваниях.
• СИОЗС могут снижать риск инфаркта миокарда.

  Хроническая почечная недостаточность  

• При хронической почечной недостаточности сертралин может быть неэффективным.
• Пропускайте пункт алгоритма (4) и сразу переходите к пункту (4b).

  Сердечная аритмия  

• ТЦА и ИМАО могут вызывать аритмию – не используйте эти препараты.
• Если пациент принимает ТЦА, для выявления кардиотоксичности лучше использовать ЭКГ, а не анализы крови.
• Циталопрам не рекомендован из-за риска удлинения интервала QTc.  

  Желудочно-кишечное кровотечение  

• СИОЗС повышают риск кровотечения.
• Риск желудочно-кишечного кровотечения может повышаться в 9 раз, если СИОЗС принимаются вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами.
• Другие антидепрессанты, такие как миртазапин и бупропион, недостаточно изучены, но, возможно, они не являются более безопасными в этом отношении.

  Пожилой возраст  

• СИОЗС и венлафаксин связаны с более высокими показателями гипонатриемии при синдроме неадекватной секреции антидиуретического гормона у пожилых людей.
• Пациентам с тяжелой гипонатриемией, вызванной СИОЗС, назначьте миртазапин.
• Венлафаксин и дулоксетин сильнее, чем СИОЗС повышают риск головокружения у пожилых людей.
• СИОЗС, ТЦА и другие антидепрессанты повышают риск головокружения и падений, особенно у ослабленных пожилых женщин.
• Правая, односторонняя, ультракороткая ЭСТ показывает хорошую эффективность и переносимость у пожилых людей с тяжелой депрессией.
• Эффективность добавления метилфенидата к СИОЗС при резистентной депрессии плохо доказана. Кроме того, с метилфенидатом связана повышенная смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

  Женщины, которые могут забеременеть, и женщины, которые забеременели во время лечения  

• Пациенткам с высоким риском рецидива лучше продолжить принимать антидепрессанты во время и после беременности.
• Риск от воздействия лекарств нужно сопоставить с риском нелеченной депрессии, которая может повлиять как на мать, так и на ребенка.
• Фармакологическое лечение депрессии после 20-й недели беременности связано с повышенным риском недоношенности, послеродового кровотечения и стойкой легочной гипертензии новорожденного.
• Применение СИОЗС во время беременности может увеличить риск развития речевых и двигательных расстройств у ребенка.
• Не назначайте пароксетин, он повышает риск дефектов межпредсердной перегородки; если пациентка уже принимает его, оцените риски, связанные с переходом на другой препарат.

  Смешанная депрессия  

• Этот спецификатор в DSM-5 относится к пациентам с тремя сопутствующими маниакальными симптомами Чаще всего к таким симптомам относятся скачущие мысли, речевой напор, сниженная потребность во сне и увеличение энергии.
• Следует исключить биполярную депрессию, поскольку у ее лечения другой алгоритм.
• Смешанная депрессия может быть промежуточным состоянием между униполярной депрессией и биполярным расстройством и ее наличие может указывать на то, что у пациента в будущем разовьется биполярное расстройство. 
• При смешанных состояниях антидепрессанты менее эффективны и потенциально вредны в тех случаях, когда основным заболеванием является биполярное расстройство.
• На данный момент единственный препарат с доказанной эффективностью при смешанной депрессии –  луразидон.

  Депрессия с тревожностью  

• Депрессия с тревожным дистрессом или высоким уровнем тревожности плохо отвечает на антидепрессанты и большинство средств, которые используются для аугментации.
• Седативные атипичные антипсихотики, такие как кветиапин, могут быть эффективными в качестве монотерапии или в качестве дополнения к антидепрессантам, правда, у них много побочных эффектов.
• Арипипразол эффективен в качестве аугментации.
• У бензодиазепинов серьезный набор побочных эффектов, но в научной литературе есть доказательства того, что препараты этого класса помогают лечению депрессии у некоторых пациентов. К долгосрочным рискам комбинации антидепрессант+бензодиазепин относится зависимость от бензодиазепина и повышенная вероятность несчастных случаев.

 

Пациент в стационаре с тяжелой меланхолической депрессией?

 

• На данном этапе следует дифференцировать лечение в зависимости от того находится ли пациент в стационаре с меланхолической депрессией или нет.
• Спецификатор “меланхолическая депрессия” относится к состоянию, при котором у пациента потеряна способность получать удовольствие, нет реакции на обычно приятные стимулы, и наблюдаются дополнительные соматические проявления, включая психомоторное возбуждение или заторможенность, потерю веса, а также суточные колебания настроения (ухудшение по утрам) и чрезмерное чувство вины.
• Есть данные о том, что такие пациенты в стационаре нуждаются в иной соматической и фармакологической терапии, по сравнению с пациентами в стационаре с немеланхолической депрессией и амбулаторными пациентами с меланхолической или немеланхолической депрессией. СИОЗС на меланхолическую депрессию в стационаре действуют хуже, чем ТЦА. В таких случаях также эффективны венлафаксин и миртазапин.
• Амбулаторные пациенты со специфическими признаками меланхолической депрессии одинаково отвечают на СИОЗС и ТЦА. Следовательно, для лечения пациентов в стационаре нужен другой алгоритм, при этом он не всегда начинается с медикаментозного лечения.

 

(3a) Если есть показания к неотложной ЭСТ, то назначайте ЭСТ или кетамин

 

• Электросудорожная терапия (ЭСТ) показана пациентам с высоким суицидальным риском, кататонией, недостаточным питанием и медицинскими состояниями, которые ограничивают применение психотропных препаратов. Прежде чем назначать какое-либо лекарственное средство пациентам с меланхолической депрессией с высоким суицидальным риском, нужно рассмотреть возможность проведения ЭСТ.
• Несмотря на убедительные доказательства эффективности, на отношение пациентов к ЭСТ может повлиять информация о побочных эффектах ЭСТ, в частности об амнезии.
• Пациенты с более длительными депрессивными эпизодами с большей вероятностью отвечают на ЭСТ.
• Если пациент отказывается от ЭСТ или ЭСТ не увенчалась успехом, назначайте кетамин, который снизит суицидальный риск и поможет стабилизировать состояние до тех пор, пока не будет назначено другое лечение.

 

 (3b) Если нет показаний к неотложной ЭСТ, то назначайте венлафаксин, миртазапин или ТЦА

 

• Психофармакологические рекомендации первой линии: венлафаксин, миртазапин или ТЦА.
• При лечении пациентов с меланхолической депрессией в стационаре ТЦА предпочтительнее, чем СИОЗС. Однако у ТЦА есть побочные эффекты, связанные с сердечной проводимостью, и риск смерти от передозировки ТЦА выше, чем при применении других препаратов.
• Миртазапин и венлафаксин предпочтительнее из-за их лучшей переносимости и безопасности по сравнению с ТЦА.
• В то же время венлафаксин связан с риском повышения артериального давления, а риск смерти от передозировки выше, чем при применении СИОЗС.
• Эффективность миртазапина и венлафаксина почти одинакова.
• Эффективность добавления лития и трийодтиронина к СИОЗС не так хорошо доказана как эффективность добавления лития и трийодтиронина к ТЦА.
• Менее серьезные побочные эффекты и простота применения трийодтиронина в качестве аугментации дают ему небольшое преимущество в сравнении с литием.
• Поскольку препаратами первой линии для лечения тяжелобольных стационарных пациентов с меланхолической депрессией являются ТЦА и препараты двойного действия с норадренергическими свойствами, для аугментации выбирают препараты, усиливающие ТЦА, а именно литий и трийодтиронин. Их эффект в качестве добавления к препаратам двойного действия должным образом не исследовался.

 

 (4a) Если пациент не принимал сертралин, эсциталопрам или буспирон, то назначьте один из этих препаратов

 

• Этот пункт алгоритма актуален для всех амбулаторных пациентов (даже если их депрессия имеет спецификатор “меланхолическая”) и пациентов в стационаре с депрессией без спецификатора “меланхолическая”.
• Если нет коморбидных заболеваний и других обстоятельств, перечисленных выше, то рекомендация первой линии – это СИОЗС. Во многих исследованиях проводилось сравнение ТЦА с более новыми антидепрессантами, в частности с СИОЗС, но, за исключением пациентов в стационаре с тяжелой меланхолической депрессией, разницы в эффективности выявлено не было, при том, что у ТЦА наблюдались более серьезные побочные эффекты.
• Другой вариант первой линии – это бупропион. Бупропион эффективен и у него отсутствуют побочные эффекты сексуального характера. Одна из причин, по которой он используется реже, чем можно было ожидать, – беспокойство врачей в связи с риском снижения порога судорожных припадков. Однако риск судорог при применении бупропиона с медленным высвобождением составляет 0,1 %, что сопоставимо или лучше, чем у СИОЗС и других антидепрессантов, по крайней мере, в дозах до 300 мг в день.
• Важно отметить, что бупропион связан с более низким риском увеличения веса, чем другие препараты используемые для аугментации. 
• Бупропион с меньшей вероятностью, чем другие сравнимые препараты вызывает сексуальные побочные эффекты, и может даже улучшить сексуальное функционирование у пациентов, у которых развились сексуальные побочные эффекты во время приема СИОЗС. Сексуальная дисфункция является одной из основных причин прекращения амбулаторного лечения депрессии с помощью препаратов классов СИОЗС и СИОЗСиН.
• Если у пациента мужского пола во время приема СИОЗС развиваются сексуальные побочные эффекты, его можно либо перевести на бупропион, либо, добавить силденафил (или подобный препарат), который является наиболее эффективным лекарством для лечения вызванной СИОЗС эректильной дисфункции. Часто возникающая обременительная потребность в этом дорогом лекарстве для устранения побочного эффекта, связанного с ухудшением одной из главных физиологических функций человека, – это важный фактор при принятии решения о выборе между СИОЗС (или СИОЗСиН) и бупропионом.
• Другие возможные препараты первой линии для лечения тяжелой депрессии –  миртазапин, пароксетин или тразодон. Однако увеличение веса, связанное с первыми двумя, и седативный эффект тразодона делают эти препараты менее привлекательным выбором в пункте (4), за исключением тех случаев, когда побочное действие желательно.
• Доступны другие, более новые антидепрессанты, но ни один из них не продемонстрировал превосходство в эффективности и безопасности.
• Некоторые врачи считают разумным использовать в качестве препаратов первой линии при амбулаторном лечении СИОЗСиН, например венлафаксин. Однако никаких преимуществ в эффективности нет, а имеющиеся данные указывают на повышенные риски от СИОЗСиН для сердечно-сосудистой системы, включая гипертонию, тахикардию, инсульты и (в некоторых группах населения) даже смерть.

 

 (4b) Если препараты первой линии не помогли, выбирайте из следующего списка

 

• Собрано очень мало данных о том, что лучше всего делать после того, как препарат первой линии, применявшийся в адекватной дозе адекватный срок, не помог. Адекватным сроком считается 8 недель приема в терапевтической дозе, хотя есть мнение, что этот период должен составлять 12 недель.
• Убедительной доказательной базы при определении препарата для второго этапа лечения не существует, поэтому важно учитывать предпочтения пациента. После неудачи с антидепрессантом первой линии пациенту можно предложить выбор между переходом на другой препарат и аугментацией. Если пациент считает, что он достиг частичного улучшения, а побочные эффекты для него приемлемы, он может выбрать аугментацию.
• Если пациент предпочитает переход на другой препарат, рекомендуется представить несколько вариантов увеличения дозы или перехода на другой препарат. В числе вариантов можно предложить препараты, прошедшие меньшее количество испытаний эффективности, но зато обладающие более мягким набором побочных эффектов.
• Сравнение эффективности аугментации с эффективностью перехода на другой препарат показало, что у преимущества аугментации нет статистической и клинической значимости.
• Данный алгоритм предлагает четыре варианта замены типа лечения и четыре варианта аугментации.

  Смена лечения  

• Можно перейти на другой препарат первой линии, который еще не был опробован.
• Можно перейти на препарат двойного действия, который воздействует как на серотонин, так и на норадреналин (СИОЗСиН или миртазапин).
• К недостаткам венлафаксина относится риск повышения артериального давления, риск синдрома отмены, который развивается чаще и в более сильной форме по сравнению с другими антидепрессантами, а также тошнота и другие желудочно-кишечные побочные эффекты.
• Пациента, принимающего миртазапин, нужно проинформировать о риске увеличения веса и риске агранулоцитоза, который встречается редко, по всей видимости, реже указанной в инструкции частоты 2:3000.
• Ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция (рТМС) – это субконвульсивная магнитная стимуляция головного мозга, в частности дорсолатеральной префронтальной коры, области, которая, как показывают нейровизуализационные исследования, гипоактивна у пациентов с депрессией. рТМС менее инвазивна, чем другие нейромодулирующие вмешательства, и обладает более благоприятным профилем когнитивных побочных эффектов, по сравнению с ЭСТ.
• FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило применение рТМС после одного неудачного курса лечения антидепрессантом (не после двух неудачных курсов). Следовательно, этот метод предлагается в качестве опции на данном этапе алгоритма.
• Пациентам, которые предпочитают нутрицевтики и травы, можно предложить S-аденозилметионин и зверобой, эффективные в качестве монотерапии депрессии и обладающие меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с антидепрессантами.

  Аугментация  

• У нутрицевтиков (омега-3 жирные кислоты, L-метилфолат, N-ацетилцистеин) и светотерапии есть важное преимущество в виде минимальных побочных эффектов, однако их эффективность доказана хуже, чем у других вариантов. Тем не менее, нет оснований считать, что эти методы менее эффективны, чем другие, а профиль побочных эффектов делает их особенно привлекательными для некоторых пациентов.
• Величина эффекта омега-3 жирных кислот меньше, чем у других методов этой категории. Дозы в исследованиях варьируются в широких пределах, но медианное среднее составляет около 1 гр два раза в день.
• В исследованиях, подтверждающих эффективность L-метилфолата при лечении тех, кто не ответил или дал частичный ответ на СИОЗС, терапевтическая доза составила 15 мг в день. Фолиевая кислота в дозе 1 мг в день тоже может подействовать.
• Три антипсихотика второго поколения одобрены FDA в качестве препаратов для аугментации: арипипразол, брекспипразол (не включен в алгоритм, поскольку обладает аналогичной эффективностью с арипипразолом, но стоит намного больше) и кветиапин.
• Комбинация флуоксетина и оланзапина, одобренная FDA, не включена в алгоритм из-за значительного увеличения веса и метаболических побочных эффектов, связанных с оланзапином.
• Антипсихотики второго поколения нельзя назначать автоматически, если есть потребность в аугментации. С их приемом связаны значительные метаболические, акатизические, экстрапирамидные и другие побочные эффекты. Долгосрочная эффективность неизвестна, а побочные эффекты со временем часто становятся сильнее.
• Бупропион в качестве аугментации приводит к ремиссии так же эффективно как буспирон, а по некоторым параметрам (побочные эффекты, удовлетворенность пациента) превосходит буспирон.
• Миртазапин эффективно дополняет СИОЗС, но может вызывать значительное увеличение веса.
• Миртазапин также может быть эффективным средством для лечения сексуальной дисфункции, вызванной СИОЗС.
• Аугментация с помощью с лития или трийодтиронина – это самая старая и одна из наиболее подтвержденных стратегий аугментации. Литий хорошо действует в качестве дополнения к ТЦА. Однако в наши дни ТЦА используются гораздо реже и в пункте (4) этот класс препаратов не рекомендуется из-за побочных эффектов. Дозы лития, используемые для аугментации (обычно 600-900 мг в день), несколько ниже, чем дозы, используемые для лечения биполярного расстройства.
• Хотя врачи беспокоятся о потенциальных последствиях доз трийодтиронина, которые для некоторых пациентов могут являться супрафизиологическими,  трийодтиронин демонстрирует легкие побочные эффекты. Эффективность добавления трийодтиронина к СИОЗС доказана хуже, чем эффективность его добавления к ТЦА.

 

Резистентная депрессия

Скачать и любоваться в pdf     Если пациент не ответил удовлетворительно на лечение, выбранное в пункте (4b), то можно переходить к алгоритму лечения резистентной депрессии. Прежде чем двигаться дальше, нужно провести еще одно обследование с выявлением медицинских, психологических и социальных факторов, которые могли бы объяснить неудовлетворительные результаты лечения.  

 (5a) У пациента нет коморбидных состояний, но есть признаки атипичной депрессии

 

• Критерии атипичной депрессии, кодифицированные в DSM-5, включают наличие значительной реактивности настроения в сочетании с двумя из следующих клинических характеристик: гиперфагия, гиперсомния, ощущение тяжести в конечностях (“свинцовый паралич”), патологическая чувствительность к отторжению.
• Атипичная депрессия чаще наблюдается при биполярной депрессии, чем при униполярной. Врачу следует пересмотреть диагноз, так как если у пациента биполярное расстройство, лечение будет отличаться от того, что предлагается в этом алгоритме.
• СИОЗС и бупропион, рекомендуемые в пунктах (4a) и (4b), как правило, эффективны при лечении атипичной депрессии. Скорее всего, к моменту достижения пункта (5), их уже применяли.
• ИМАО эффективны при лечении атипичной депрессии, но у них много побочных эффектов и по этой причине они не упоминались на предыдущих этапах алгоритма. Но теперь, если состояние пациента соответствует критериям атипичной депрессии, пришло время рассмотреть возможность применения ИМАО.
• При атипичной депрессии ИМАО более эффективны, чем ТЦА. Среди ИМАО при лечении атипичной депрессии лучше всего изучено действие фенелзина. По-видимому, он также эффективен при поддерживающем лечении. Однако во время его приема нужно соблюдать диету с ограниченным содержанием тирамина. К побочным эффектам фенелзина относится увеличение веса, постуральная гипотензия и сексуальная дисфункция. Из-за опасности серотонинового синдрома необходимо подождать от 2 до 5 недель после прекращения приема СИОЗС (5 недель после флуоксетина), прежде чем начинать прием ИМАО.
• Трансдермальная форма селегилина эффективна, производит меньшее количество побочных эффектов и не требует соблюдения диетических ограничений, за исключением доз более 6 мг в сутки. Риск развития серотонинового синдрома, хотя и очень низкий, все же сохраняется.

 

 (5b) У пациента нет коморбидных состояний и нет признаков атипичной депрессии

  Так же, как и в пункте (4b), собрано мало данных о том, что лучше всего делать после того, как лечение второй линии не принесло результат. Трудно определить, какой вариант лечения амбулаторных пациентов с депрессией выбрать на третьем этапе. Решение должно приниматься с учетом демографических параметров, степени уязвимости к побочным эффектам и личных предпочтений пациента. Поэтому в этом пункте алгоритма предлагаются те же варианты, что и в пункте (4b). Пациент должен играть ключевую роль в выборе между вариантами лечения, с преимуществами и недостатками которых его нужно ознакомить.  

• На данном этапе предпочтительны два варианта – переход на венлафаксин или переход на ТЦА (имипрамин или нортриптилин).
• Помимо комбинаций, рекомендованных в пункте (4b), можно рассмотреть комбинацию миртазапин+венлафаксин.
• ЭСТ остается наиболее эффективным видом лечения для пациентов, которые не дают адекватного ответа на несколько курсов фармакотерапии.
• Эскетамин не может заменить ни один из препаратов второй и даже третьей линии. Доказательная база быстро меняется, но в настоящее время место эскетамина только в самом конце алгоритма, после завершения по крайней мере нескольких курсов антидепрессантов.
• рТМС нельзя считать средством с доказанной эффективностью при резистентной депрессии.

 

 (6) У пациента есть коморбидные состояния

  В пункте (5) предложены дополнительные варианты лечения пациентов без сопутствующих заболеваний. Резистентность пациента к лечению может быть обусловлена сопутствующей патологией, которая ранее считалась вторичной по отношению к депрессии, вследствие чего лечение было направлено на депрессию. Если коморбидные состояния объясняют резистентный характер депрессии, пропускайте пункт (5) и переходите сразу к пункту (6). Если депрессия вторична по отношению к сопутствующей патологии, лечение, направленное на сопутствующую патологию, улучшит результат лечения как депрессии, так и самой сопутствующей патологии.   Лечение при наличии четырех рассмотренных сопутствующих заболеваний может отличаться от рекомендуемого лечения для тех, кто страдает депрессией без сопутствующей патологии.   Хроническая боль  

• Хроническая боль, сохраняющаяся более трех месяцев, – распространенная жалоба пациентов с депрессией. Она ухудшает прогноз и является основным фактором риска суицидального поведения.
• У ТЦА самый большой послужной список среди антидепрессантов всех классов в том, что касается лечения болевых синдромов и депрессии с коморбидной хронической болью. Для облегчения боли дозы ТЦА обычно должны быть ниже, чем дозы, используемые для лечения депрессии. С этой целью чаще всего используются кломипрамин и амитриптилин.
• Амитриптилин назначают чаще, возможно, потому что врачи первичного звена плохо знакомы с кломипрамином. Однако прямое сравнение показывает, что при болевых синдромах кломипрамин действует эффективнее, чем амитриптилин.
• Дулоксетин получил одобрение FDA для лечения боли при фибромиалгии, диабетической полинейропатии и скелетно–мышечной боли. Однако величина эффекта слишком мала, чтобы быть клинически значимой.
• Противосудорожные препараты также могут быть полезны пациентам с депрессией и коморбидной хронической болью. Карбамазепин считается эффективным средством для лечения невралгии тройничного нерва. Прегабалин одобрен FDA для лечения постгерпетической невралгии, нейропатической боли при травме позвоночника, фибромиалгии и диабетической нейропатии. Габапентин одобрен FDA для лечения постгерпетической невралгии, а также есть данные в пользу его использования при нейропатии.

  ОКР  

• СИОЗС – это терапия первой линии при ОКР. Эффективная доза СИОЗС часто должна быть выше, а продолжительность курса СИОЗС дольше, чем при лечении депрессии.
• Если ответ на ОКР неудовлетворителен, СИОЗС можно дополнить антипсихотиками второго поколения, в частности, рисперидоном или арипипразолом.

  СДВГ  

• Стимуляторы – терапия первой линией для взрослых с СДВГ. Стимуляторы могут быть полезны некоторым взрослым пациентам с СДВГ, страдающим расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ. Однако они не эффективны при умеренной или тяжелой депрессии в качестве монотерапии или в качестве дополнения к антидепрессантам.
• Тем не менее, для пациентов с резистентной депрессией и коморбидным СДВГ лечение стимуляторами может быть полезным, возможно, за счет устранения эмоциональной дисрегуляции, которая часто ассоциируется с СДВГ.
• Атомоксетин – эффективное средство лечения взрослых с СДВГ, хотя его эффективность ниже, чем у стимуляторов, и для достижения максимальной эффективности требуется 5-10 недель.
• В качестве препаратов второй линии (менее эффективных) при лечении СДВГ можно использовать бупропион и дезипрамин.
• Есть данные в пользу применения венлафаксина при СДВГ у взрослых. 
• Некоторые из антидепрессантов, которые можно рекомендовать в этом пункте, вероятно, уже были опробованы на более ранних этапах лечения.

  ПТСР  

• СИОЗС – единственные препараты, одобренные FDA для лечения ПТСР. К этому этапу лечения они, вероятно, уже были опробованы.
• Ночные кошмары, связанные с травмой, тревожность по пробуждении без воспоминаний о кошмарах, а также сверхбдительность и раздражительность в дневное время – это одни из наиболее изнурительных симптомов ПТСР, приводящих к нарушению сна, избегающему поведению и вторичной депрессии. Возможно, первичной проблемой пациента является ПТСР.
• Доксазозин и празозин – антагонисты альфа-1 – облегчают эти симптомы, снижая норадренергическую активность. Эффект от применения празозина в отношении симптомов ПТСР намного больше, чем от антидепрессантов, включая СИОЗС.

 

Тяжелая резистентная депрессия

  К этому моменту пациент прошел как минимум четыре курса лечения и, возможно, ЭСТ. Врач должным образом учел сопутствующую медицинскую и психиатрическую патологию, а также психосоциальные факторы.   Еще остаются доступными некоторые варианты терапии, о которых не было упомянуто выше. Эти варианты варьируются от минимально доказанных, часто новаторских психофармакологических стратегий до инвазивных методов, основанных на использовании специальных устройств, или хирургических методов, таких как стимуляция блуждающего нерва. На решение об использовании этих вариантов в значительной степени влияет заинтересованность сторон, доступность и стоимость. Эти методы не относятся к приоритетным и не подходят для включения в данный алгоритм.  

---

 

Материал подготовлен при поддержке Клиники неотложной психиатрии sch.clinic в Москве (режим работы: круглосуточно) +7 (495) 741-94-64

  Автор перевода: Филиппов Д. С.   Научная редактура: Касьянов Е. Д.   Источник: Christoforos Iraklis Giakoumatos and David Osser “The Psychopharmacology Algorithm Project at the Harvard South Shore Program: An Update on Unipolar Nonpsychotic Depression” in Osser, D. (2020). Psychopharmacology algorithms: Clinical guidance from the psychopharmacology algorithm project at the Harvard South Shore psychiatry residency program. Wolters Kluwer Health.

Биполярная депрессия является преобладающей аффективной фазой у пациентов с биполярным расстройством, что ассоциировано с более длительными нарушениями психосоциального функционирования по сравнению с униполярной депрессией. По определению, пациенты с диагнозом биполярной депрессии соответствуют критериям депрессивного эпизода и имеют в анамнезе маниакальные, гипоманиакальные или смешанные эпизоды. Однако гипоманию нередко проблематично диагностировать ретроспективно, что вызывает значительные трудности в последующем лечении пациентов. Это связано с тем, что униполярные и биполярные депрессии различаются по реакции на фармакологические средства.     В этой связи “предбиполярную” депрессию следует заподозрить у пациентов со следующими признаками:   

• Семейный анамнез биполярного расстройства или суицида; 
• Молодой возраст  манифеста заболевания;
• История быстрых ремиссий и частых рецидивов;
• Текущий или перенесенный послеродовый психоз или клинически значимый аффективный эпизод; 
• Плохая реакция на антидепрессанты в прошлом;
• История инверсии аффекта на фоне приёма антидепрессантов с развитием раздражительности, гневливости или суицидности;
• Атипичные симптомы депрессии (гиперсомния, гиперфагия/увеличение веса, “свинцовый паралич” и чувствительность к отказу);
• Сезонные колебания настроения.

  Представляем перевод алгоритма лечения биполярной депрессии из проекта психофармакологических алгоритмов Гарвардской программы. Краткое изложение и обзор алгоритма приведены на иллюстрации. Вопросы, анализ фактических данных и рекомендации по каждому узлу представлены в тексте ниже. Исключения из данных рекомендаций для особых групп пациентов будут рассмотрены отдельно в самом конце.  

Алгоритм лечения биполярной депрессии 

Скачать и любоваться в pdf    

(1) Есть показания для ЭСТ?

  Электросудорожная терапия (ЭСТ) – высокоэффективный метод лечения биполярной депрессии. ЭСТ показана пациентам с высоким суицидальным риском, кататонией, недостаточным питанием и медицинскими состояниями, которые ограничивают применение психотропных препаратов.  

• Безуспешность медикаментозного лечения не является надежным предиктором ответа на ЭСТ.
• Одновременное применение психотропных препаратов не влияет на эффективность ЭСТ.
• Пациенты с более длительными депрессивными эпизодами с большей вероятностью отвечают на ЭСТ.
• При биполярной депрессии может потребоваться меньшее количество сеансов ЭСТ, чем при униполярной депрессии.
• ЭСТ может рассматриваться как лечение первой линии. Вопрос эффективности ЭСТ в качестве поддерживающей терапии остается плохо изученным.
• Кетамин можно использовать при лечении госпитализированных пациентов с резистентной биполярной депрессией, которые отказываются от ЭСТ или не переносят ее. Прием кетамина может привести к быстрому улучшению, после чего можно перейти к другим методам лечения. Мало что известно об эффективности и безопасности многократного приема кетамина в течение длительного периода времени.

 

(2) В данный момент пациент не принимает стабилизаторы настроения

  Если пациент в настоящее время не принимает никаких лекарств, стабилизирующих настроение, возможны пять вариантов лечения с доказанной эффективностью: литий, кветиапин, ламотриджин, луразидон и карипразин.   Можно выбрать любой из них в качестве первого варианта, в зависимости от предпочтений врача и пациента, с учетом возможной уязвимости к побочным эффектам. Еще один вариант – комбинация оланзапина с флуоксетином – не относится к фармакологической терапии первой линии.   Литий: особенности применения   Литий оказывает значительное антисуицидальное действие и снижает смертность в долгосрочной перспективе. Это важно, учитывая высокий уровень попыток самоубийства при биполярном расстройстве I и II типа. Антисуицидальные свойства лития проявляются не сразу, но аккумулируются со временем. Прекращение приема лития существенно увеличивает риск самоубийства.   Еще одним преимуществом лития является его уникальный нейропротекторный эффект. У пациентов с биполярным расстройством, длительно принимающих литий, лучше сохраняется структурная целостность белого вещества.  Сохранность толщины коры и объема гиппокампа у пациентов с биполярным расстройством, принимающих литий, лучше чем у пациентов, не принимающих литий, и аналогична соответствующим показателям в здоровых контрольных группах. Помимо улучшения клинического течения биполярного расстройства, литий, благодаря нейропротекторному эффекту, задерживает начало болезни Альцгеймера и может благоприятно изменять течение болезни Паркинсона.   У лития много побочных эффектов, из-за которых от его применения отказываются как врачи, так и пациенты. Многие пациенты не переносят даже незначительные побочные эффекты, такие как тремор, тошнота, жидкий стул, выпадение волос. Обучение, клинический опыт, настойчивые усилия по обучению пациентов и ознакомление с литературой о побочных эффектах – все это поможет врачу, который назначает литий.   Распространенная проблема при приеме лития – увеличение веса, но оно значительно меньше, чем при приеме кветиапина, вальпроевой кислоты и оланзапина.   Другая проблема – это возможность того, что резкое прекращение приема лития может ухудшить течение биполярного расстройства и приведет к увеличению количества маниакальных и депрессивных рецидивов или к их более раннему началу. Следовательно, если лечение литием начато, его следует проводить в качестве долгосрочной, поддерживающей терапии, которая должна прекращаться постепенно, если возникнет такая необходимость. Эту особенность лечения важно обсуждать с пациентом в начале и в процессе лечения.   Во время приема лития пациентам следует регулярно проверять функции почек. Также следует регулярно проверять функции щитовидной железы (анализ на тиреотропный гормон). Литий влияет на функцию щитовидной железы, и при отсутствии лечения у половины пациентов, особенно у женщин, может развиться зоб.   Кветиапин: особенности применения   В исследованиях, посвященных применению кветиапина при биполярной депрессии, отмечался ряд серьезных побочных эффектов, в частности повышение уровня триглицеридов в крови. Кроме этого, возможно клинически значимое увеличение веса и снижение чувствительности к инсулину у молодых людей в возрасте 9-18 лет.   Кветиапин также может увеличивать электрокардиографический интервал реполяризации QTc. В 2011 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) разместило предупреждение об этом на вкладыше в упаковке кветиапина.   Ламотриджин: особенности применения   Монотерапия ламотриджином может рассматриваться как терапия первой линии из-за сравнительно низкого риска побочных эффектов (не считая сыпи). Прием ламотриджина не связан с увеличением веса. Ламотриджин с меньшей вероятностью, чем альтернативные препараты, вызывает нежелательные нейрокогнитивные эффекты и седацию. Высыпания, связанные с ламотриджином, в большинстве случаев являются доброкачественными, однако с вероятностью 1/1000 случаев может возникнуть синдром Стивенса-Джонсона, особенно при быстром увеличении дозы и в сочетании с одновременным приемом вальпроевой кислоты.   В то же время доказательства эффективности ламотриджина при биполярной депрессии в острой форме остаются довольно противоречивыми. Зато эффективность ламотриджина в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидивов биполярной депрессии (но не [гипо]маниакальных эпизодов) довольно высока.   Ламотриджин неэффективен при лечении острой мании, что снижает его ценность по сравнению с литием, кветиапином и карипразином для многих пациентов с острой формой биполярной депрессии. Поэтому пациенту, у которого была сильная гипомания или маниакальный эпизод, потребуется второе лекарство для лечения мании. С другой стороны, относительно мягкий профиль побочных эффектов ламотриджина делает его препаратом первой линии для некоторых пациентов, особенно если предыдущие гипоманиакальные эпизоды были легкими или нечастыми и не нуждались в срочном лечении.   Луразидон: особенности применения   У луразидона меньше проблем с увеличением веса, чем у лития, и он реже вызывает удлинение интервала QTc по сравнению с кветиапином. Акатизия и тошнота – самые неприятные побочные эффекты луразидона. Эффективность луразидона и кветиапина при биполярной депрессии приблизительно одинакова.   Карипразин: особенности применения   В июне 2019 г. FDA одобрило применение карипразина в дозе 1,5-3 мг для лечения острой биполярной депрессии.  

• Показатель ЧБНЛ (число больных, необходимое для излечения; NNT), если под излечением понимается снижение баллов в диагностических шкалах на 50 %, для карипразина – 10, для луразидона – 5, для кветиапина – 6.
• Показатель NNH (число больных, необходимое для того чтобы навредить; NNH), если под вредом понимается набор веса, для кветиапина – 15, для луразидона – 58, для карипразина – 50.
• Основные побочные эффекты – тошнота, акатизия, беспокойство и экстрапирамидные синдромы.
• Более низкая доза (1,5 мг) лучше всего подходит большинству пациентов.

  Карипразин стал вторым антипсихотиком второго поколения после кветиапина, который получил одобрение FDA в качестве средства для лечения как мании так и депрессии. При этом карипразин обладает значительными преимуществами в отношении метаболических побочных эффектов по сравнению с кветиапином. Правда, он может быть менее эффективен при депрессии, а одобренные дозы для лечения мании (от 3 до 6 мг) значительно превышают оптимальную дозу при лечении депрессии. Таким образом, оптимальная доза при депрессии 1,5 мг может не защитить от мании. То же самое можно сказать и о кветиапине, который эффективен при депрессии в дозе 300 мг, но дозы, рекомендуемые при мании, обычно выше.   Комбинация оланзапин+флуоксетин и монотерапия оланзапином: особенности применения   Несмотря на эффективность при острой биполярной депрессии, комбинация оланзапин+флуоксетин не рекомендуется на ранних этапах данного алгоритма. Тяжелые метаболические эффекты оланзапина повышают долгосрочный риск заболеваемости и смертности. Даже однократная доза оланзапина изменяет метаболизм глюкозы и липидов и повышает резистентность к инсулину. Монотерапия оланзапином в данном алгоритме не рекомендована.   Эффективность комбинации оланзапин+флуоксетин не означает, что другие комбинации антипсихотиков второго поколения с антидепрессантами являются эффективными.  

Что еще можно использовать в начале лечения биполярной депрессии?

  Вальпроевая кислота может быть эффективным средством лечения биполярной депрессии, правда, ее эффективность подтверждена лишь в нескольких исследованиях с маленькой выборкой. В качестве поддерживающей терапии для предотвращения биполярной депрессии вальпроевая кислота, в отличии от лития и ламотриджина, неэффективна. У вальпроевой кислоты есть существенные побочные эффекты, в числе которых увеличение веса и тератогенное действие. Таким образом, вальпроевая кислота не рекомендуется как средство первой линии, и может рассматриваться только на более поздних этапах лечения биполярной депрессии.  

• Монотерапия антидепрессантами при биполярном расстройстве I типа не рекомендована, даже в качестве добавления к стабилизатору настроения.
• У рекомендации антидепрессантов в качестве одного из ранних вариантов лечения биполярной депрессии II типа недостаточно научных обоснований.
• Если рассматривается возможность приема антидепрессантов, врачи должны быть уверены в том, что имеют дело с биполярным расстройством II типа.

 

(3) Пациент принимает литий?

  Монотерапия литием может иметь ограниченную эффективность при острой биполярной депрессии, особенно если уровень вещества составляет < 0,8 Мэкв/Л. Следовательно, врачам следует рассмотреть возможность повышения дозы (при условии хорошей переносимости) для достижения уровня лития в крови > 0,8 Мэкв/Л. Если уровень уже выше  0,8 Мэкв/Л переходите к пункту 7.  

(4) Пациент принимает карбамазепин, ламотриджин или вальпроевую кислоту?

  Сначала нужно оптимизировать дозу: ламотриджин до 200-400 мг/сут (оптимальный уровень вещества может составлять около 4 мкг/мл); вальпроевая кислота или карбамазепин до обычно используемых уровней (при мании 50-125 или 4-12 мкг/мл соответственно). Если дозы уже оптимизированы, то добавьте или замените на литий, кветиапин, луразидон, ламотриджин или карипразин.   Некоторые врачи любят добавлять антидепрессант пациентам с депрессией, принимающим вальпроевую кислоту, но эффективность такого метода не доказана.  Добавление луразидона к карбамазепину противопоказано из-за того что карбамазепин стимулирует метаболизм луразидона, что может привести к снижению концентрации луразидона в крови на 85 %. То же самое касается добавления карипразина к карбамазепину.  

(5) Пациент принимает кветиапин, луразидон или карипразин?

  Рекомендованная суточная доза кветиапина – 300-600 мг, луразидона – 40-120 мг. Эту дозу следует сохранять в течение 6 недель, особенно если наступает частичный ответ и наблюдается постепенное улучшение. Если ответ на лечение остается неудовлетворительным, нужно добавить литий к луразидону. Исследований, подтверждающих эффективность сочетания лития с кветиапином при лечении острой биполярной депрессии нет, но есть доказательства эффективности такого сочетания при поддерживающей терапии. Таким образом, добавление лития к кветиапину является разумным выбором. Добавление вальпроевой кислоты тоже обоснованно, но это не лучший вариант.   Сочетание карипразина с другими препаратами при биполярной депрессии недостаточно исследовано.  

(6) Пациент принимает антидепрессант, оланзапин, оланзапин с флуоксетином?

  Эти методы лечения не рекомендуются в начале лечения биполярной депрессии. Продолжение приема антидепрессантов может нанести вред. Следовательно, если пациент сейчас принимает антидепрессант и находится в депрессии, рекомендуется прекратить прием с постепенным снижением дозы в течение как минимум 2 недель, чтобы снизить риск дестабилизации настроения. Одновременно начните прием одного из пяти рекомендованных препаратов: литий, кветиапин, ламотриджин, луразидон или карипразин.  

(7) После приема одного из пяти рекомендованных препаратов депрессия продолжается

  Нужно назначить любой другой из пяти рекомендованных препаратов первой линии. Можно переходить на новый препарат или добавлять новый. Новый препарат может быть добавлен, даже если он неэффективен при [гипо]мании (например, ламотриджин), при условии, что первый препарат предотвращает манию (например, литий). Заменять старый препарат на новый можно если новый препарат будет эффективным при мании (например, литий, кветиапин или карипразин, но не луразидон, чья эффективность при мании не изучена).   Кветиапин эффективен в качестве острой монотерапии острой биполярной депрессии, в качестве поддерживающей терапии и как дополнение к стабилизатору настроения, но с ним связаны риски метаболических и других побочных эффектов, которые могут осложнить лечение в долгосрочной перспективе.   Достаточно хорошо установлена эффективность ламотриджина в качестве поддерживающей терапии, и к тому же он хорошо переносится большинством пациентов.   Луразидон эффективен и хорошо переносится в качестве монотерапии и в качестве дополнения к литию и другим стабилизаторам настроения.  

Можно добавлять антидепрессант к препарату первой линии?

  Нет убедительных доказательств эффективности антидепрессантов при биполярной депрессии и, более того, они провоцируют рекуррентные депрессии. Добавление антидепрессанта к литию или другим стабилизаторам настроения приводит к очень незначительному улучшению. Кроме того, наблюдается значительно повышенный риск перехода к [гипо]мании, что свидетельствует о дестабилизирующем влиянии на течение болезни. Из-за долгосрочных метаболических побочных эффектов оланзапина комбинация оланзапин+флуоксетин не рекомендована.  

(8) Назначьте антидепрессант

  Не назначайте или прекращайте прием антидепрессанта при смешанных состояниях, а также не назначайте антидепрессанты пациентам с быстрыми циклами.   При биполярной депрессии II типа возможна монотерапия антидепрессантами, но не при наличии смешанных признаков (два или более контрполярных гипоманиакальных симптома). Внимательно наблюдайте за развитием любых маниакальных/смешанных симптомов.   При выборе антидепрессанта в первую очередь позаботьтесь о безопасности. Наименьшие риски при биполярном расстройстве I типа связаны с приемом бупропиона и СИОЗС. Флуоксетин не рекомендуется из-за длинного периода полураспада, что способно повлиять на возможный маниакальный эпизод.  

(9) Не назначайте антидепрессанты пациентам из группы риска

  Пациенты, достигшие этого пункта алгоритма, лечились препаратами первой линии (литий, кветиапин, луразидон, ламотриджин, карипразин). Кроме того, у них есть факторы риска, непозволяющие использовать антидепрессанты, включая смешанную симптоматику, быструю цикличность, [гипо]манию или смешанное состояние после приема антидепрессанта.   Варианты лечения: вальпроевая кислота или комбинации из пяти рекомендуемых препаратов, которые еще не принимались. Также можно попробовать комбинацию оланзапин+флуоксетин.  

(10) Резистентная биполярная депрессия

  Предполагается, что к этому моменту было опробовано много научно обоснованных методов лечения, но состояние пациента остается неудовлетворительным. Следует пересмотреть диагноз, что рекомендуется делать после каждого неудачного этапа лечения.   Ниже перечислено еще несколько вариантов лечения. ЭСТ, из-за ее высокой эффективности, указана первой, а остальные варианты приведены в произвольном порядке. Список не является исчерпывающим.  

• ЭСТ
• Другие инструментальные методы лечения: чрескожная магнитная стимуляция, стимуляция блуждающего нерва, глубокая стимуляция мозга, терапия ярким светом.
• Стимуляторы, модафинил или армодафинил
• Прамипексол
• Клозапин
• Добавление Омега-3 жирных кислот
• Добавление арипипразола
• Добавление депривации сна и светотерапии
• Добавление супрафизиологических доз трийодтиронина

 

Влияние на алгоритм коморбидных состояний и внешних обстоятельств

  Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР)   Сочетание биполярной депрессии с ПТСР связано с повышенным риском самоубийства, быстрой сменой фаз, расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, и более выраженными депрессивными симптомами. ПТСР в группе пациентов с биполярной депрессией встречается чаще, чем в популяции в целом.   Рекомендации:  

• Связанную с ПТСР бессонницу и тревожность можно лечить празозином.
• Кветиапин – рациональный выбор, но следует помнить о риске набора веса. 
• Есть данные об эффективности ламотриджина при лечении ПТСР.
• Литий может снижать риск развития ПТСР.

  Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)   Стимуляторы, используемые при симптомах СДВГ, безопасны в сочетании со  стабилизатором настроения, но если они используются без стабилизатора настроения, риск возникновения [гипо]мании повышается в 6-7 раз.   Рекомендации:   Пациент должен принимать стабилизатор настроения, прежде чем добавлять какие-либо стимуляторы для устранения симптомов СДВГ.   Тревожные расстройства   До 75 % пациентов с биполярным расстройством страдают от той или иной разновидности тревожного расстройства. Такое сочетание ассоциируется с увеличенной частотой эпизодов расстройства настроения и ухудшением прогноза.   Рекомендации:  

• Назначайте анксиолитики (буспирон, габапентин, бензодиазепины).
• При резистентном паническом расстройстве иногда эффективна вальпроевая кислота.

  Возможность забеременеть или беременность  

• Вальпроевая кислота, безусловно, является наиболее тератогенным средством, используемым при лечении биполярного расстройства. Вальпроевая кислота также может снижать показатели интеллекта у маленьких детей, подвергшихся ее внутриутробному воздействию.
• Карбамазепин на поздних сроках беременности может повышать риск аномалий развития плода.
• Риск аномалий развития плода во время приема лития ниже, чем во время приема вальпроевой кислоты и карбамазепина. Риск возрастает на более высоких дозах.
• ЭСТ во время беременности вызывает снижение частоты сердечных сокращений плода, сокращение матки и преждевременные роды у трети женщин. Уровень смертности плода при ЭСТ составляет 7 %.
• Хотя безопасность антипсихотиков во время беременности четко не установлена (из-за многих ограничений в исследованиях), они, по-видимому, относительно безопасны.
• Антипсихотики второго поколения, которые вызывают увеличение веса, повышают риск гестационных метаболических осложнений. Оланзапин может быть связан с понижением или повышением массы тела ребенка и ростом риска пороков развития.
• У пациенток, прекративших прием лекарств во время беременности, частота рецидивов депрессии составляет 80 %, рецидива мании – 16 %,  смешанного эпизода в послеродовом периоде – 3,9 %.

  Рекомендации:  

• Не назначайте вальпроевую кислоту женщине, которая потенциально может забеременеть. Если пациентка забеременеет, возможно, уже слишком поздно останавливать ее прием. Рекомендованная высокая доза фолиевой кислоты (4-5 мг в день), вероятно, не оказывает должного защитного эффекта.
• Карбамазепин почти так же вреден, и его следует избегать.
• Литий предпочтительнее вальпроевой кислоты и карбамазепина.
• Для некоторых пациенток литий должен быть препаратом выбора.
• Антипсихотики эффективные при биполярной депрессии, как правило, являются препаратами первой линии.
• Можно рассмотреть возможность применения ламотриджина.
• ЭСТ во время беременности требует большей осторожности, чем считалось ранее. ЭСТ может назначаться при тяжелой депрессии, кататонии, резистентных состояниях, чрезвычайно высоком риске самоубийства, психотическом возбуждении, упадке сил из-за недоедания или обезвоживания, других угрожающих жизни состояниях.

  Назначайте как можно меньше лекарств – в идеале, не больше одного. Но, если беременность наступает во время лечения, лучше продолжать предыдущую схему, чтобы избежать воздействия еще большего количества препаратов. Исключение – те случаи, когда пациентка принимала вальпроевую кислоту или карбамазепин.   Корректируйте дозы во время беременности. В третьем триместре объем крови увеличивается на 30 %. Проводите мониторинг уровня препарата в крови пациентки.   Антихолинергические препараты не следует назначать беременным женщинам, за исключением острой необходимости. Депо-нейролептики не следует применять во время беременности.   Расстройства, связанные со злоупотреблением психотропными веществами   Расстройства, связанные со злоупотреблением психотропными веществами, ухудшают прогноз медикаментозного лечения биполярного расстройства.   Рекомендации:   Ремиссия расстройства, связанного со злоупотреблением психотропными веществами, должна быть приоритетной задачей.   Заболевания сердца или прием лекарств, удлиняющих интервал QTc   Кветиапин может увеличивать электрокардиографический интервал реполяризации QTc. В 2011 году FDA обязало разместить предупреждение об этом на вкладыше в упаковке кветиапина. Луразидон оказывает минимальное влияние на интервал QTc.   Рекомендации:  

• Если риск удлинения интервала QTc вызывает серьезную озабоченность, назначать кветиапин нельзя. Рассмотрите возможность назначения луразидона.
• Проверьте, не принимает ли пациент лекарства, продлевающие QTc, и следите за факторами риска пируэтной тахикардии, такими как брадикардия и нарушения электролитного баланса.

  Другие медицинские состояния  

• Гепатит и цирроз печени: по возможности не назначайте вальпроевую кислоту и карбамазепин. В группе антипсихотиков второго поколения у кветиапина и оланзапина наиболее высокий риск повышения уровня трансаминаз.
• Нарушения функции почек: не назначайте литий. Ламотриджин также выводится почками.
• Ожирение, гиперлипидемия, метаболический синдром: рассмотрите возможность приема ламотриджина, карбамазепина или луразидона.

 

Материал подготовлен при поддержке Клиники неотложной психиатрии sch.clinic в Москве (режим работы: круглосуточно) +7 (495) 741-94-64

  Автор перевода: Филиппов Д. С.   Научная редактура: Касьянов Е. Д.   Источник: Wang, Dana, and David N Osser. “The Psychopharmacology Algorithm Project at the Harvard South Shore Program: An update on bipolar depression”. in Osser, D. (2020). Psychopharmacology algorithms: Clinical guidance from the psychopharmacology algorithm project at the Harvard South Shore psychiatry residency program. Wolters Kluwer Health.

Многие лекарственные препараты доказали свою эффективность при рекуррентном депрессивном расстройстве (РДР), но зачастую треть пациентов не достигают полной симптоматической ремиссии, и еще меньше людей соответствуют критериям как симптоматической, так и функциональной ремиссии. У лиц с неэффективным начальным лечением, даже если последующие интервенции эффективны, наблюдается очень высокая частота рецидивов при продолжении лечения. Например, в одном исследовании пациенты, которым потребовалось больше этапов лечения, имели более высокую частоту рецидивов.

Неполный ответ на терапию представляет собой континуум, который варьируется от депрессии с неполным терапевтическим ответом до терапевтически резистентной депрессии (ТРД), до “мультирезистентной к терапии” депрессии и “рефрактерной депрессии”, что подразумевает отсутствие реакции на все доступные в настоящее время методы лечения. Критерии ТРД как подтипа РДР однозначно не определены, рекомендации по лечению депрессии с неполным терапевтическим ответом/ТРД непоследовательны, а доказательства эффективности вмешательств немногочисленны. Авторы данного исследования использовали основанный на методе Delphi консенсусный подход для определения депрессии с неполным терапевтическим ответом и ТРД и предоставления оперционализированных критериев для будущих клинических исследований и испытаний.

Что такое отсутствие ответа на лечение?

Отсутствие ответа на лечение, охватывающее как ТРД, так и депрессию с неполным терапевтическим ответом, представляет собой отсутствие снижения тяжести РДР по меньшей мере на 50% по стандартизированной шкале оценки депрессии в ответ на по крайней мере два препарата в адекватной дозе и продолжительности. Однако существует большая вариативность в определении ТРД. В недавнем систематическом обзоре Brown et al. было продемонстрировано, что из 155 определений ТРД, выявленных в опубликованной литературе, 48,4% указали в качестве требования по крайней мере два последовательных отсутствия ответа на лечение. В еще более недавнем систематическом обзоре Gaynes et al. обнаружили, что только в 37% исследований по изучению ТРД были включены лица с РДР, отвечающие критериям, по крайней мере, двух неудачных попыток применения антидепрессантов, и только 19% также описали неспособность принимать адекватные дозы и продолжительность лечения. Фактически, наиболее распространенное определение ТРД в исследованиях включало как минимум только одно предыдущее неудачное лечение антидепрессантом (48%). Все это затрудняет объединение или сравнение данных исследований ТРД.

Дозировка и продолжительность приема антидепрессантов

Большинство исследований и метаанализов не выявили никакой пользы от увеличения дозы антидепрессанта по сравнению с сохранением минимальной разрешенной дозы, с повышенным риском побочных эффектов и прекращения приема, даже если есть также доказательства того, что более высокие дозы могут иметь более высокую эффективность и что использование более высоких начальных доз может быть связано с более высокой частотой ответов. Что касается “минимальной продолжительности”, то некоторые исследования показали, что, хотя двух недель может быть достаточно для наблюдения первоначального ответа, стабильный ответ /ремиссия обычно обнаруживается через четыре недели. Однако порой полная ремиссия может быть не обнаружена через четыре недели. Например, примерно половина пациентов, получавших циталопрам на уровне 1 исследования STAR*D, прошли ремиссию между 6-й и 14-й неделями. Авторы рекомендуют (с умеренным консенсусом, 74%), чтобы критерием “адекватной дозы и продолжительности” была минимальная эффективная доза, то есть минимальная одобренная дозировка, вводимая в течение не менее четырех недель.

Коморбидные психические расстройства

Руководство FDA заявляет, что “исследователи должны стремиться к демографически широким группам населения и избегать ненужного ограничения исследуемых групп населения (например, путем исключения пациентов с сопутствующим заболеванием)”.

Авторы рекомендуют (с умеренным консенсусом, 79%) исключать пациентов с коморбидными психическими расстройствами из исследований ТРД и депрессии с неполным терапевтическим ответом, только в том случае, если начало данных расстройств должным образом задокументировано как независимое и предшествующее диагнозу РДР. Более того, в соответствии с руководством FDA, рекомендуется (с умеренным консенсусом, 83%), исключать пациентов с тяжелым расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ, которые в настоящее время не находятся в стадии ремиссии, независимо от времени начала расстройства; и напротив, лица с сопутствующим расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ, которое является активным и легким/умеренным, должны быть исключены из исследований только тогда, когда начало должным образом задокументировано как независимое и предшествующее диагнозу РДР.

Кроме того, следует систематически регистрировать соматические сопутствующие заболевания, такие как воспалительные, нейроэндокринные и метаболические заболевания, которые могут влиять на реакцию на лечение, но их наличие не является поводом для исключения из исследования.

Автор перевода: Касьянова А. А.

Редактор: Касьянов Е. Д.

Для цитирования: Sforzini L, Worrell C, Kose M, et al. A Delphi-method-based consensus guideline for definition of treatment-resistant depression for clinical trials. Mol Psychiatry. 2022 Mar;27(3):1286-1299. doi: 10.1038/s41380-021-01381-x. Epub 2021 Dec 15. PMID: 34907394; PMCID: PMC9095475.

В работе Longden E. et al., опубликованной в журнале Schizophrenia Research, рассматривается возможность применения и эффективность новой методики психологической интервенции в виде коммуникации со слуховыми галлюцинациями пациента, названной “Разговор с Голосами”. Результаты применения метода – облегчение страданий пациентов, а также отсутствие связанных побочных эффектов, – свидетельствуют о возможности использования данной методики в клинической практике, и необходимости дальнейших клинических исследований.   Вербальные галлюцинации (восприятие пациентом речи без реального ее источника) считаются одним из основных проявлений психотических расстройств, приносящим значительный дискомфорт пациентам. Многие пациенты могут не испытывать облегчение от антипсихотической терапии, в то время как другие нуждаются в психотерапии вследствие психотравмирующих ситуаций, по многим данным связанных с развитием психотических состояний. Все это обосновывает необходимость поиска новых методик и вмешательств с доказанной эффективностью, способных помочь широкому кругу больных.   Хотя галлюцинации традиционно считаются в первую очередь аномалиями восприятия, с которыми возможно лишь ограниченное по объему взаимодействие, в последнее время появляется все больше методик, активно рассматривающих взаимодействие голосов и больного. К их числу относится и рассматриваемая в данном исследовании методика “Разговор с Голосами”. Данный психотерапевтический метод рассматривает голоса в качестве диалогического опыта, олицетворяющего различные социокультурные и межличностные факторы, что часто воспринимается пациентами как субъективно реальное явление, являющееся автономным и оторванным от их самосознания.   Методика имеет формат вербального взаимодействия психотерапевта с голосами с целью установления более мирных, равноправных отношений между ними и пациентом. Она включает в себя психосоциальное обучение пациента правильному восприятию голосов и копинг-стратегиям, после чего ведется процесс психологического формулирования, в котором специалист и пациент вместе ищут связь голосов с определенными социальными или эмоциональными конфликтами и ставят общие цели для перемены отношений с ними. Эта работа лежит в основе последующего диалога, в котором психотерапевт осуществляет конкретные запросы к голосу и получает буквальный ответ, произнесенный больным. В долгосрочной перспективе эта методика нацелена на выстраивание более конструктивных взаимоотношений, повышая уровень коммуникации и кооперации, избавляясь от неравенства и определяя связь голосов с неприятными эмоциями и жизненным опытом, что, в свою очередь, приводит к снижению уровня дискомфорта у пациента.   Командой Longden E. et al было проведено одноцентровое рандомизированное пилотное исследование, в котором приняло участие 50 пациентов, из которых 24 прошли курс из вплоть до 26 сессий “Разговора с Голосами”. Критериями включения были в том числе желание и способность пациента контактировать с голосами и передавать их высказывания психотерапевту, а также наличие достаточно персонифицированных для участия в диалоге голосов. Сессии проводились клиническими психологами с соответствующими навыками, и шли согласно определенному протоколу: начиная с вовлечения и обучения пациентов, развития копинг-стратегий самопомощи, после чего производились изучение и формулирование голосов, диалогическая работа и финальная оценка и закрепление результатов.   Из 24 пациентов терапевтической группы 21 (87.5%) перенесли как минимум 8 сессий психотерапии, что было пилотным критерием приверженности терапии. Из них 21 (100%) достигли развития психологической формулировки, 18 (85.7%) перенесли как минимум одну диалоговую сессию, а целевые техники улучшения взаимоотношений с голосами, “разделение времени” и “короткие ответы”, были достигнуты 14 (66.7%) и 17 (80.9%) пациентами соответственно, что свидетельствует о вероятной эффективности методики. Количество серьезных побочных событий (по большей части добровольных госпитализаций) в группе, получавшей терапию, было в 2 раза меньше, чем в контрольной группе, хотя никакие из этих событий не были непосредственно связаны с исследовательскими процедурами. Данное соотношение может свидетельствовать о безопасности процедуры, а также об отсутствии побочных эффектов и реакций.   Данное исследование является пилотным и не имеет достаточную силу, поэтому важно дальнейшее проведение крупномасштабных исследований эффективности для получения более однозначных доказательств клинической значимости методики “Разговор с голосами”. Но, основываясь на его результатах, можно сделать предположение о важной роли, которую играют терапевтическое взаимодействие голосов и психотерапевта и о том, что вербальные галлюцинации могут быть концептуализированы и смягчены при правильном подходе. Особенности этой динамики должны учитываться при поддержке пациентов, испытывающих дискомфорт от голосов.   Автор перевода: Ченский И. С. Источник: Longden E, Corstens D, Bowe S, Pyle M, Emsley R, Peters S, Branitsky A, Chauhan N, Dehmahdi N, Jones W, Holden N, Larkin A, Miners A, Murphy E, Steele A, Morrison AP. A psychological intervention for engaging dialogically with auditory hallucinations (Talking With Voices): A single-site, randomised controlled feasibility trial. Schizophr Res. 2022 Dec;250:172-179. doi: 10.1016/j.schres.2022.11.007.